[发明专利]2,2′,6,6′-四异丙基-4,4′-二联苯酚软胶囊制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2，2′，6，6′-四异丙基-4，4′-二联苯酚的新型制剂，具体涉及其软胶囊制剂，属于药物制剂领域。

背景技术

在目前的市场上，2，2′，6，6′-四异丙基-4，4′-二联苯酚(以下简称：二联苯酚)是本公司新开发的一种能够对抗癫痫发作的化合物(参见ZL201010160034.9，发明名称：二联苯酚及其衍生物在治疗癫痫药物中的应用)，其能够治疗全身性强直痉挛发作(大发作)、失神发作(小发作)、单纯部分性发作、复杂部分性发作(精神运动性发作)和植物神经性发作(间性发作)等多种癫痫症状。

实验研究表明，二联苯酚对GABA受体具有很强的亲和力，并且具有GABA激动作用，还能拮抗NMDA受体，调节Ca²⁺通道的Ca²⁺内流，还对海人藻酸(kainic acid)引起的兴奋性毒性具有保护作用。

由于二联苯酚为脂溶性极强的化合物，难溶于水，且易被氧化，发明人曾研究使用环糊精、tween80、VC、DMSO等表面活性剂助溶或增溶，均很难达到理想效果，从而影响其发挥药效，限制其临床应用。

为了更好地发挥二联苯酚的治疗作用，选择适合其的特定制剂是目前研究的重点，也是当前医药临床的迫切需要。

发明内容

本发明人通过长期创造性地研究，意外地发现，采用2，2′，6，6′-四异丙基-4，4′-二联苯酚(全文均简称：二联苯酚)制成软胶囊，不仅克服了其药物水溶性差的缺点，而且口服方便，生物利用度好。

本发明的目的之一是提供一种二联苯酚软胶囊制剂，不仅能提高药物的稳定性、生物利用度和抗癫痫效果，且更有利于药物的储存和运输。

虽然软胶囊制剂早已成为解决药物水溶性差药物的常规手段之一，但是，如何针对二联苯酚的特殊理化性质设计合理制剂配方，以制备出安全、稳定、有效的二联苯酚软胶囊制剂却是本发明需要解决的问题，这是本发明创造性劳动所得，并非显而易见的。

一般而言，软胶囊制剂的是由囊壳和囊内物通过软胶囊机制备而成，药物的稳定性和药效的提高不但与囊内物的组成有关，也与囊壳的材质相关。

根据本发明的活性成分二联苯酚中酚羟基易氧化的性质，申请人通过研究意外发现，维生素E及其衍生物特别适于二联苯酚的抗氧化，一方面其不仅很好地提高制剂的稳定性，另一方面，加入此类抗氧化剂还出人意料地提高了该制剂的药效。

特别地，加入基于囊内物重量计，5～10％的抗氧化剂，更能保证药物在制剂中的稳定性。

作为本发明优选的实施方案之一，本发明提供一种二联苯酚软胶囊，其特征在于：所述软胶囊的囊内物，基于囊内物计，包含1％～30％的二联苯酚和1～20％的抗氧化剂。

所述的抗氧化剂选自维生素E及其衍生物，优选为生育酚、醋酸生育酚、三烯生育酚和三烯生育酚的一种或几种；特别优选醋酸生育酚。

本发明的目的是提供一种制备简单，服用方便安全的二联苯酚软胶囊，本发明优选的分散剂不仅能很好的溶解二联苯酚，同时能提高二联苯酚的稳定性。

作为本发明优选的实施方案之一，本发明提供一种二联苯酚软胶囊，其特征在于：所述软胶囊的囊内物包含二联苯酚、分散剂、抗氧化剂，基于囊内物重量计为：

二联苯酚    1％～30％

分散剂      60％～90％

抗氧化剂    1％～20％。

所述的分散剂优选为植物油、中链油或结构油(本发明所述的结构油指的是由中链脂肪酸和长链脂肪酸早高温和催化剂下共同水解再酯化，在同一甘油分子骨架上随机结构重组而成)中的一种或几种。

所述的植物油优选为紫苏油、棉子油、橄榄油、大豆油、花生油、红花油和玉米油中的一种或几种的组合。

为了进一步稳定本发明的软胶囊，也可以加入防腐剂。所述防腐剂选自山梨酸、山梨酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种。

作为本发明优选的实施方案之一，本发明提供一种二联苯酚软胶囊，其特征在于：所述软胶囊的囊内物包含二联苯酚、分散剂、抗氧化剂和防腐剂，基于囊内物重量计为：

作为本发明优选的实施方案之一，防腐剂不仅可以加入囊内物中，也可以加入囊壳中，均能很好地实现提高软胶囊稳定性的作用。

本发明的另一个目的，是提供一种适于二联苯酚中软胶囊的囊壳，所述囊壳可选自本领域的常规囊壳材料即可。