[发明专利]一种利培酮晶型A及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及利培酮的新晶型及其制备方法，其XRPD谱图特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于(a)9.6°、(b)9.8°、(c)17.1°、(d)21.9°处。

背景技术

利培酮是苯并异恶唑衍生物，是新一代的抗精神病药。其活性成份利培酮是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂，它与5—羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺的D2受体有很高的亲和力。利培酮也能与肾上腺素能受体结合，并且以较低的亲和力与H1—组胺能受体和α2-肾上腺素受体结合。利培酮不与胆碱能受体结合。利培酮是强有力的D2拮抗剂，可以改善精神分裂症的阳性症状，但它引起的运动功能抑制，以及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少。对中枢系统的5—羟色胺和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。

利培酮经口服后可被完全吸收，并在1-2小时内达到血药浓度峰值，其吸收不受食物影响。在体内，利培酮部分代谢成9-羟基-利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。本品在体内可迅速分布，利培酮的血浆蛋白结合率为88%，9-羟基-利培酮的血浆蛋白结合率为77%。该药的消除半衰期为3小时左右，抗精神病有效成份的消除半衰期为24小时。大多数病人在1天内达到利培酮的稳态，经过4-5天达到9-羟基-利培酮的稳态。用药一周后，70%的药物经尿液排泄，14%的药物经粪便排泄，经尿排泄的部分中，35-45%为利培酮和9-羟基-利培酮，其余为非活性代谢物。老年患者和肾功能不全患者的利培酮血浆浓度较高，清除速度较慢。

药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。因此，任何一个药品研发，都需要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入的研究，从而找到最适合开发的晶型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利培酮的晶型A，其XRPD如附图1所示；具体地，其XRPD的特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于(a)9.6°、(b)9.8°、(c)17.1°、(d)21.9°处；优选地，其XRPD在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为54以上的X-射线衍射谱线，其中位于9.6°，9.8°，17.1°，21.9°处分别对应的谱线强度为：80，78，56，72；XRPD中每个峰的相对峰强度不偏离附图1所示图谱中相对峰强度20%以上；优选地，本发明所提供的利培酮晶型A以有关物质在99.8%以上的形式存在。

本发明的又一目的在于制备利培酮的晶型A的方法，其中将利培酮或其晶型溶于有机溶剂中析晶得所述晶型；优选地，所述有机溶剂为THF，并进一步优选浓度为25％的THF。

本发明所提供的利培酮晶型A性质稳定，可重复性好，适合药物开发。

附图说明

图1是利培酮晶型A的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面将借助附图和实施例来具体阐述本发明的内容，但并不意味着对本发明的任何限制。

实施例1使用THF制备利培酮的晶型A

把利培酮粗品(100.0g)加到THF(4.0L)中，室温(20~30°℃)搅拌0.5小时，基本溶清。过滤，向滤液中缓慢加入正庚烷(6.0L)，搅拌析晶0.5小时，再补加正庚烷(9.0L)，继续搅拌析晶0.5小时。过滤，抽干，所得固体用正庚烷打浆洗涤(7.5L×2次)，每次60min，过滤，抽干，60°C真空(油泵)干燥过夜，得固体：85.0g。

经附图1所示XRPD数据确证利培酮的晶型A。

实施例2使用甲醇制备利培酮的晶型A

把利培酮粗品(100.0g)加到甲醇(3.5L)中，室温(20~30°C)搅拌0.5小时，基本溶清。过滤，向滤液中缓慢加入正庚烷(6.0L)，搅拌析晶0.5小时，再补加正庚烷(9.0L)，继续搅拌析晶0.5小时。过滤，抽干，所得固体用正庚烷打浆洗涤(7.5L×2次)，每次60min，过滤，抽干，60°C真空(油泵)干燥过夜，得固体：82.8.0g。

经附图1所示XRPD数据确证利培酮的晶型A。

实验例1稳定性实验