[发明专利]载脂蛋白A-I在制备预防和治疗肝病代谢综合征药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及载脂蛋白A-I（apolipoprotein A-I,apoA-I）基于抗氧化作用的医药新用途，具体涉及载脂蛋白A-I在制备预防和治疗肝病代谢综合征药物中的用途。

背景技术

研究显示，NAFLD（以下称：肝病代谢综合征）是一种无过量饮酒史，但病理学改变类似酒精性脂肪性肝病(AFLD)，以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征。其疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化等病理过程。NAFLD的发生、发展涉及到遗传、环境和生活方式等多种因素；它的危险因素包括肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病等，是代谢综合征的组成部分。据统计，我国脂肪肝在一般人群中的患病率为15％～19％，是最常见的肝脏疾病，而NAFLD在总人群中的患病率则达20％(15％～39％)。有报道指出，NAFLD可以诱发或加重多种并发症如高血压、糖尿病、肝硬化、肝癌等，已严重威胁着人类的健康和生命。

NAFLD的发病机制复杂，目前本研究领域针对其提出的二次打击理论得到最普遍的认可。该理论提出，首次打击是肝脏脂肪沉积，而起最关键作用的第二次打击是氧化应激与脂质过氧化。氧化应激是指肝细胞内反应性氧化物（ROS）的产生及其作用超过抗氧化系统清除能力，ROS会诱发脂质过氧化，最终导致肝脏损伤形成NAFLD。由此可见，具有抗氧化作用的药物将在预防和治疗NAFLD领域发挥重要作用。

现有技术公开了高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）是血浆中重要的脂蛋白，主要参与胆固醇的逆向转运，将肝外细胞的胆固醇转运至肝脏，并加以转化和清除，因而具有抗动脉粥样硬化作用。研究显示，人载脂蛋白A-Ⅰ（apolipoprotein A-Ⅰ,ApoA-Ⅰ）是HDL的主要载脂蛋白，是HDL功能的主要执行者，在胆固醇的转运、代谢、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗病毒及抑制急性相炎症反应造成的组织损伤中起重要作用，目前其已成为脂类代谢研究中的重点之一。ApoA-I抗氧化作用、其机制相关研究及对NAFLD的影响还未见报道，因此，本发明拟将其开发成为预防和治疗NAFLD的药物。

发明内容

本发明目的在于提供apoA-I基于抗氧化作用的医药新用途，具体涉及载脂蛋白A-I在制备预防和治疗肝病代谢综合征药物中的用途。尤其涉及其在预防和治疗NAFLD及其并发症、氧化应激引起的肝脏其他病变方面的新用途。

本发明提出了apoA-I抗氧化作用的可能机制，并且发现apoA-I具有预防和治疗NAFLD的作用，提供了apoA-I的医药新用途。

本发明中所述apoA-I是根据现有技术由人血清中分离和基因工程表达得到的。本发明选用实验动物新西兰白兔，对其进行高脂饲料喂养建立脂肪肝动物模型，随机分为NAFLD模型组、apoA-I（20mg/kg/w）组和apoA-I（40mg/kg/w）；高脂饮食同时进行药物干预，本发明的实施例中给予受试动物载脂蛋白A-I的频率为每周一到2次，剂量为每次5mg-80mg/kg体重，20周后，留取血清和肝组织用于研究分析apoA-I的抗氧化作用机制和其在预防和治疗脂肪肝及所述的肝病代谢综合征方面的作用；

结果显示，apoA-I能显著降低NAFLD兔的肝损伤程度、肝指数、肝脏脂质含量和肝脏丙二醛MDA的含量；能提高血清和肝脏中SOD和GPx的活力，同时降低iNOS的活力；能明显上调肝脏中SOD、GPx和CAT mRNA的表达，具有明显的抗氧化作用。

本发明所述的载脂蛋白A-I可进一步制成抗氧化药物，用于调节氧化应激酶如SOD、GPx、iNOS和CAT相关的疾病的预防与治疗，尤其是用于预防和治疗NAFLD（肝病代谢综合征）及其并发症，以及与氧化应激相关酶活性相关的疾病如肝炎、肝纤维化、肝癌等。

本发明中所述的NAFLD尤其是由肥胖、高脂血症、2型糖尿病等因素而非酒精引起的脂肪肝。

本发明进行了脂肪肝动物模型实验：

1.apoA-I对NAFLD兔肝脏损伤的影响