[发明专利]一种制备4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法，尤其是将格式试剂加到干冰中，在-60℃条件下经水解制得4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸。

背景技术

瑞格列奈的化学名为S（+）-2-乙氧基-4-[N-{1-（2-哌啶基苯基）-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，结构式为

这可以从美国专利（专利号：US5312924）中得知。研究表明，瑞格列奈是一种对映体，与R（-）-2-乙氧基-4-[N-{1-（2-哌啶基苯基）-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸相比，其在人体内具有长时间的生物活性，并且能更迅速的被消除，是一种新型的口服降糖药物，能促进胰岛素分泌，具有吸收快、作用时间短的特点，可在II型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，安全性良好。瑞格列奈既可以作为一线抗糖尿病药物单独使用，也可以与其他降糖药联合应用增加疗效，是一种治疗II型糖尿病的新型药物。

4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸是制备瑞格列奈的重要中间体，文献J.Med.Chem.,1988,41,5129及US5312924报道了用4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸合成瑞格列奈的常规合成路线:

该方法通过将式(Ⅰ)化合物经氰化、氰基水解为梭基、醋化，再控制碱用量水解得到式(I)所示化合物。此方法因使用了剧毒物质氰化钠、操作危险。同时在水解时要控制碱的使用量，副反应较多，生成的产品较难纯化。而且反应的步骤较多、操作较为繁琐，对环境污染较大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种种制备4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸的方法，包括

1）在醚类溶剂中，将式(Ⅰ)化合物与金属镁反应生成该化合物的格氏试剂；

2）将格式试剂加到干冰中，在-60℃条件下经水解制得4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸。

优选地，醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、THF和/或二氧六环；

优选地，干冰与式(Ⅰ)化合物的摩尔比为1:1～10:1，并进一步优选1.3:1～2:1。

本发明避免了使用氰化钠和盐酸等剧毒腐蚀性物品，使反应安全性大大增加，同时减少了水解带来的副产物，反应步骤缩短，极大地提高了收率。

具体实施方式

为了详细的说明本发明，特提供以下实施例，但不意味着对本发明形成任何限制。

实施例1

N2保护下，将15g镁屑加入干燥的反应瓶中，加入30ml THF覆盖镁屑，缓慢升温引发格氏反应。另取270ml THF与28.6g 4-溴甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯混合，移入恒压滴液漏斗中。在弱回流下滴加，滴毕，继续回流反应1小时。冷却降温至-60℃，将溶液倒入8.8g干冰。滴加100m1水，搅拌1小时。用10%盐酸酸化，将体系pH值调节至2.0。甲苯((60m1×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去甲苯。残留物滴入150m1正己烷中，室温搅拌过夜。过滤，烘干，得到白色固体17.5g，收率70%。

实施例2

N2保护下，将15g镁屑加入干燥的反应瓶中，加入30ml异丙醚覆盖镁屑，缓慢升温引发格氏反应。另取270ml THF与28.6g 4-溴甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯混合，移入恒压滴液漏斗中。在弱回流下滴加，滴毕，继续回流反应1小时。冷却降温至-60℃，将溶液倒入8.8g干冰。滴加100m1水，搅拌1小时。用10%盐酸酸化，将体系pH值调节至2.0。甲苯((60m1×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去甲苯。残留物滴入150m1正己烷中，室温搅拌过夜。过滤，烘干，得到白色固体17.3g，收率69.2%。

实施例3

N2保护下，将15g镁屑加入干燥的反应瓶中，加入30ml乙醚覆盖镁屑，缓慢升温引发格氏反应。另取270ml THF与28.6g 4-溴甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯混合，移入恒压滴液漏斗中。在弱回流下滴加，滴毕，继续回流反应1小时。冷却降温至-60℃，将溶液倒入8.8g干冰。滴加100m1水，搅拌1小时。用10%盐酸酸化，将体系pH值调节至2.0。甲苯((60m1×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去甲苯。残留物滴入150m1正己烷中，室温搅拌过夜。过滤，烘干，得到白色固体17.4g，收率69.6%。