[发明专利]一种8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法。

背景技术

香豆素通常用来作为激光染料和应用于生物测定的荧光探针，因为它们在吸收和发射光谱中表现出波长可调、量子产率高、吸收系数高、重叠小的良好特征。根据美国专利文献US3873940、US3932415、US4005092、US4471041、US4736032、US4794184、US6433176报道，香豆素类化合物的氮环大大的阻碍了氨基的流动性，因此降低了非环氨基旋转引起的能耗，这种香豆素也大大增加了激发态的偶极矩，从而达到了高量子产率。

8-羟基久洛尼定及其衍生物是合成香豆素的重要前体物质。8-羟基久洛尼定及其衍生物的结构如下式所示：

制备的8-羟基久洛尼定及其衍生物方法报道不多，主要有以下几种：传统制备这些化合物的方法有美国专利文献US4005092、US4471041和有机化学杂志(1987年52卷，第1465-1468页)，采用通过间胺基苯甲醚(或者3，5-二甲氧基苯胺)与过量1-溴-3-氯丙烷的环化，随后用强酸去甲基化得到8-羟基久洛尼定和8，10-二羟基久洛尼定。通常采用用硫酸二甲酯对3-氨基苯酚和3，5-二羟基苯胺甲基化从而得到间氨基苯甲醚和3，5-二甲氧基苯胺。上述制备方法有几个缺点：首先，大规模生产8-羟基久洛尼定或者8，10-二羟基久洛尼定时，需要加入大大过量的1-溴-3-氯丙烷，这将使生产成本相对较高。其次，需要使用例如盐酸、氢碘酸和三溴化硼等强腐蚀性酸，这些物质对环境有害。第三，上述方法由于需要两个额外的步骤，先是利用有毒的硫酸二甲酯试剂保护羟基，环化反应后再去除甲基，而使得总得率较低，大大降低了该方法的绿色性和原子经济性。

为解决上述技术问题，美国专利文献US6433176提出了一种新型8-羟基久洛尼定及其衍生物的单步环合制备方法，反应过程如下：

上式中：X和Y分别可以代表卤素，酰氧基，磺酰氧基，磷酰氧基，R¹和R²分别可以代表H，卤素，羟基或者烷基。在反应溶液中，添加剂可采用有机碱、无机碱和相转移剂。合适的添加剂有三乙胺，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸氢钠，有机铵盐和有机磺酸盐。再通过结晶获得纯化的产品。但是上述方法在实际操作中，有严重的1，3-双取代丙烷副反应(分子间的副反应)，产品的产率很低(＜5％)，生成的副产物的结构如下式所示：

因此，有必要对上述方法进行进一步改进，提出一种副反应较少的、产率更高的制备8-羟基久洛尼定及其类似物或衍生物的方法。

发明内容

本发明提供了一种8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法，该方法通过对制备工艺本身的改进，避免了1，3-双取代丙烷副反应的发生，提高了目的产物的产率。

一种8-羟基久洛尼定及其衍生物的制备方法，包括：

(1)将3-氨基苯酚化合物(I)与X(CH₂)₃Y溶解于有机溶剂S1中，加入碱B1，进行分子间反应，反应至3-氨基苯酚化合物(I)完全转化为中间体(II)，反应结束，后处理得到中间体(II)；

(2)将步骤(1)得到的中间体(II)、碱B2加入到有机溶剂S2中，进行分子内反应，直至反应完成，后处理得到目的产物(III)；

所述的3-氨基苯酚化合物(I)的结构如下式所示：

所述的中间体(II)的结构如下式所示：

所述的目的产物(III)的结构式如下式所示：

式(I)-(III)以及X(CH₂)₃Y中，所述的R¹和R²分别独立的选自H、卤素、羟基或烷基；X和Y分别独立的选自卤素、磺酰氧基或磷酰氧基；

所述的X(CH₂)₃Y与3-氨基苯酚化合物(I)的摩尔比大于2∶1。

上述反应的过程如下式所示：