[发明专利]喹唑啉-4-哌嗪二硫代甲酸酯及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种新的喹唑啉-4-哌嗪二硫代甲酸酯及其制备方法和抗增殖的用途。

背景技术

蛋白激酶(protein kinases，PK)影响细胞的分裂、生长、存活和迁移。肿瘤细胞几乎完全依赖于蛋白激酶的信号而持续增殖，而正常细胞很少利用这些途径。因此，通过抑制蛋白激酶的活性来抑制肿瘤细胞增殖，目前已成为倍受关注的癌症分子靶向治疗策略。其中，喹唑啉-4-芳胺类激酶抑制剂已成功用于癌症的治疗。[1.Fry，D.W.Mechanism of action of erbB tyrosine kinase inhibitors.Exp.Cell.Res.，2003，284，131-139.2.Morphy，R.Selectively nonselective kinase inhibition：striking the right balance.J.Med.Chem.2010，53，1413-1437.]例如，选择性表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂吉非替尼(Gefitinib，ZD1839)和埃罗替尼(Erlotinib)分别于2003年和2004年，被FDA批准为局部晚期或转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的治疗，目前正在对其他类型的肿瘤进行临床试验。[1.Bauman，J.；Verschraegen，C.；Belinsky，S.；Muller，C.；Rutledge，T.；Fekrazad，M.；Ravindranathan，M.；Lee，S-J.；Jones，D.A phase I study of 5-azacytidine and erlotinib in advanced solid tumor malignancies.Cancer Chemother.Pharmacol.2012，69，547-554.2.Shek，D.；Longmate，J.；Quinn，D.I.；Margolin，K.A.；Twardowski，P.；Gandara，D.R.；Frankel，P.；Pan，C-X.；Lara，P.N.，Jr.A phase II trial of gefitinib and pegylated IFNαin previously treated renal cell carcinoma.Int.J.Clin.Oncol.2011，16，494-499.]。最近的研究表明，喹唑啉-4-哌嗪衍生物也具有很好的激酶抑制活性。例如，KN1022、CT52923(Fig.1)[Yu，J.C.；Lokker，N.A.；Hollenbach，S.；Apatira，M.；Li，J.；Betz，A.；Sedlock，D.；Oda，S.；Nomoto，Y.；Matsuno，K.；Ide，S.I.；Tsukuda，E.；Giese，N.A.Efficacy of the novel selective platelet-derived growth factor receptor antagonist CT52923 on cellular proliferation，migration，and suppression of neointima following vascular injury.J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，298，1172-1178.]是血小板源性生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)磷酸化的抑制剂。Matsuno[Matsuno，K.；Nakajima，T.；Ichimura，M.；Giese，N.A.；Yu，J.C.；Lokker，N.A.；Ushiki，J.；Ide，S.I.；Oda，S.and Nomoto，Y.J.Potent and selective inhibitors of PDGF receptor phosphorylation.2.Synthesis，structure activity relationship，improvement of aqueous solubility，and biological effects of4-[4-(N-Substituted(thio)carbamoyl)-1-piperazinyl]-6，7-dimethoxyquinazoline derivatives.J.Med.Chem.2002，45，4513-4523.]、Pandey[Pandey，A.；Volkots，D.L.；Seroogy，J.M.；Rose，J.W.；Yu，J.C.；Lambing，J.L.；Hutchaleelaha，A.；Hollenbach，S.J.；Abe，K.；Giese，N.A.and Scarborough，R.M.Identification of orally active，potent，and selective 4-piperazinylquinazolines as antagonists of the platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase family.J.Med.Chem.2002，45，3772-3793.]等人对KN1022和CT52923进行结构修饰、改造，合成一系列类似物，生物活性结果表明，对PDGFR有较好的抑制活性。