[发明专利]一种制备高纯度龙胆酸的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，涉及龙胆酸的制备方法，特别涉及一种制备高纯度龙胆酸的方法。

背景技术

龙胆酸，化学名称2，5-二羟基苯甲酸，也称为5-羟基水杨酸，是水杨酸经肾代谢之后的次要产物，临床上常用作抗病毒剂、抗菌剂及止痛剂（钠盐）。龙胆酸属氢醌类化合物，容易发生氧化反应，在制药工业上还用作抗氧化赋形剂。现行工艺中主要通过氢醌的科贝尔—施密特反应来制备龙胆酸，如式Ⅰ所示：

上述方法制得的产品含有大量的异构体2，4二羟基苯甲酸和2，6二羟基苯甲酸，不但产品纯度较低，而且色泽较差，为黄色粉末结晶，需要经过多次的重结晶纯化才能得到符合规格的龙胆酸产品，收率低，成本高。

CN100363322C公开了一种生产羟基苯甲酸化合物的方法，该方法包括从酚类化合物制备酚类化合物的碱金属盐，和使所得酚类化合物的碱金属盐与二氧化碳反应，其中，从酚类化合物制备酚类化合物的碱金属盐包括以下步骤：a）使碱金属醇盐与过量酚类化合物反应，所述酚类化合物过量于碱金属醇盐，形成酚类化合物碱金属盐；和b）在进行a）的同时，从反应中蒸馏出所形成的醇。该方法能够不采用疏质子极性有机溶剂以高收率生产羟基苯甲酸化合物。

CN1684935A公开了一种羟基苯甲酸类的制备方法，是使本酚类与碱金属化合物进行脱水反应得到苯酚类的碱金属盐后，使该苯酚类的碱金属盐与二氧化碳反应，制备羟基苯甲酸类的方法中，碱金属化合物和相对于碱金属化合物过量的苯酚类在160℃或160℃以上的温度下进行脱水反应。该发明的方法可以不使用非质子性极性有机溶剂、工艺简易、成本低廉地制备羟基苯甲酸盐类，副产物较少，收率较高。

上述方法存在反应步骤较多、反应所需温度较高、以及能耗较大不易控制的缺点。

发明内容

本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种低成本低能耗的制备高纯度龙胆酸的方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备高纯度龙胆酸的方法，包括如下工艺步骤：

（1）将水杨酸与冰醋酸加入到反应容器中，搅拌均匀。

优选地，所述水杨酸与冰醋酸的质量体积比（g：ml）为1：1-3，例如可以是1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.3、1：1.4、1：1.5、1：1.6、1：1.7、1：1.8、1：1.9、1：2、1：2.1、1：2.2、1：2.3、1：2.4、1：2.5、1：2.6、1：2.7、1：2.8、1：2.9、1：3；优选为1：1.5-2.5；最优选为1：2。

（2）升温后滴加溴素并不断搅拌，使溴素与水杨酸充分反应为溴代水杨酸，减压蒸馏回收冰醋酸，得到溴代水杨酸的混合物。

优选地，所述升温为升至28-40℃，例如可以是28-35℃、30-34℃、33-40℃、28℃、28.5℃、29℃、29.2℃、30℃、30.5℃、31℃、31.4℃、32℃、32.1℃、32.6℃、33℃、33.5℃、34℃、34.3℃、34.7℃、35℃、35.9℃、36℃、36.1℃、36.5℃、37℃、37.5℃、38.2℃、38.8℃、39℃、39.4℃、40℃；优选为30-38℃；最优选为35℃。

优选地，所述溴素的加入量为水杨酸质量的1-5倍，例如可以是1倍、1.2倍、1.5倍、1.7倍、2倍、2.4倍、2.8倍、3倍、3.1倍、3.5倍、3.6倍、4倍、4.3倍、4.5倍、4.9倍、5倍；优选为1-3倍；最优选为1.2倍。

优选地，所述搅拌的时间为15-60min，例如可以是15min、17min、20min、22min、25min、28min、30min、31min、35min、39min、40min、42min、45min、47min、50min、53min、54min、55min、58min、60min；优选为20-40min；最优选为30min。

所述减压蒸馏为本领域的常用技术手段，在减压蒸馏装置中进行，本领域技术人员可以在不脱离本发明精神的范围内根据常识和经验选择仪器并设定参数。

（3）在氯化亚铜存在的条件下，加入液碱，升温使液碱与溴代水杨酸充分反应为羟基水杨酸。