[发明专利]肌酐催化缩聚D-乳酸合成高生物安全性聚D-乳酸的工艺方法

说明书

技术领域

本发明属于医用生物降解材料技术领域，涉及用生物质肌酐（人体内精氨酸代谢生成物）为催化剂，经熔融缩聚合成高度生物安全性的聚D-乳酸的工艺方法。

背景技术

近年来，随着医药及生物医学科学的迅猛发展，国内外对具有优良生物相容性和生物安全性的生物医用降解材料的需求急剧增长。聚-D乳酸作为重要的生物降解材料已被广泛应用于植入性应组织修复材料、手术缝合线、靶向及控释药物载体等医药及生物医学领域。聚D-乳酸的合成需要使用催化剂，目前商品化聚D-乳酸的生产主要使用锡盐催化剂，该类催化剂很难从聚合物中完全清除。近年来国内外科学家的研究表明锡盐催化剂具有细胞毒性，因此用锡盐催化剂合成的聚D-乳酸用作人类药用、医用材料可能存在安全性问题。探求高效、无毒、无金属催化剂用以合成无金属、无毒、高度生物安全性医药用聚D-乳酸材料显得非常重要。

本发明在我国学者李弘教授等利用肌酐为催化剂成功催化L-乳酸(DL-乳酸)直接缩聚合成无毒、无金属、高度生物安全性聚L-乳酸(聚DL-乳酸)（Mw=1.5~3.0×10⁴）发明（中国发明专利公开号CN102161752A）的基础上利用肌酐催化D-乳酸直接缩聚合成高度生物安全性的聚D-乳酸。

发明内容

本发明的目的是解决现有熔融缩聚法使用氯化亚锡催化剂合成聚D-乳酸应用于人类医用药用领域可能存在的安全隐患问题，提供一种无毒、无金属生物质有机胍盐为催化剂经直接熔融缩聚法合成高生物安全性的医用生物降解性聚D-乳酸的工艺方法。

本发明首次研发出一种利用无毒、无金属生物质有机胍化合物（人体内精氨酸代谢生成物肌酐）为催化剂，D-乳酸（85~90%水溶液）为单体经本体缩合聚合法合成高度生物安全性聚D-乳酸的新工艺方法。

本发明所使用的无毒、无金属仿生型有机胍化合物-肌酐，其化学名称为：2-氨基-1甲基-2-咪唑啉-4-酮（英文学名为：2-amino-1-methyl-2imidazolin-4one,英文俗称为creatinine,英文缩写为：CR），其分子结构如下：

肌酐（CR）

本发明提供的肌酐催化D-乳酸直接缩聚合成高度生物安全性的聚D-乳酸的工艺方法是，利用生物质有机胍化合物-人体内精氨酸代谢生成物肌酐为催化剂，乳酸（85~90%水溶液）为单体，经本体缩合聚合法合成聚D-乳酸，具体包括：

合成路线

合成步骤：

第一、寡聚乳酸ODLA的合成

以工业级质量含量为85~90%的乳酸D-LA水溶液为单体，首先合成重均分子量为900-1200Da的寡聚物，合成条件：在反应釜中装入D-LA，重复抽真空-充氩气操作三次后，在氩气氛围及常压下加热至130~160℃,脱水反应1~3h；然后将反应釜减压至100torr在130~160℃反应1~3h，最后将反应釜减压至30torr在130~160℃反应1~3h，制得寡聚乳酸ODLA。

第二、聚乳酸PDLA的合成

以第一步合成的寡聚乳酸ODLA为原料、以商品化肌酐为催化剂、在减压及一定温度下进行本体熔融缩聚，合成高度生物安全性药用聚D-乳酸。合成条件：向反应釜中加入催化剂肌酐，控制肌酐与ODLA质量比为1:100-1:2000，将反应釜减压到10torr升温至180~220℃反应20~80h，得到聚乳酸PDLA。

本发明方法所合成的聚D-乳酸重均分子量为1.8×10⁴~4.3×10⁴,分子量分布指数（PDI）为1.75~1.85。

本发明方法合成的PDLA不含任何金属及其它有毒成分，可用作植入性组织修复材料、手术缝合线、靶向及控释药物的载体。

本发明的优点和有益效果：

1.所用催化剂具有高度生物相容性、生物安全性；

2.所合成PDLA不含任何金属及其它有毒成分，因此适合用于控释和靶向药物的载体；

3.采用绿色催化剂和绿色工艺（不适用任何溶剂、无有毒产物生成），合成绿色（高度生物安全性）生物降解性聚D-乳酸；

4.聚合反应工艺简单，原料成本低廉，易于工业化实施；所合成产品分子量分布窄，分子量可实现在1.8~4.3×10⁴范围内控制。

具体实施方式：

实施例1、寡聚乳酸（ODLA）的合成