[发明专利]姜黄素壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及高分子前体药物的合成领域，具体涉及一种姜黄素壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束的制备方法及其应用。

背景技术

姜黄素（Curcumin，Cur, 1，7-二（4-羟基-5-甲氧基苯基)）-1，6-庚二烯-3，5-二酮），分子式为C₂₁H₂₀O₆，分子量368. 37，主链为不饱和脂族及芳香族基团，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯和碱液中，不溶于水，微溶于苯和乙醚，在高温或强酸、强碱环境中稳定性较差，是一种光敏性很强的物质，需避光保存，主要从姜黄属植物姜黄、郁金、莪术等植物的根或者茎中提取分离，在亚洲特别是印度和中国的药用历史悠久，并被作为一种天然的酚类食品添加剂。姜黄素具有多种药理活性, 这包括抗肿瘤、抗突变、抗增生、抗炎、抗氧化、抗人类免疫缺陷病毒、免疫调节、保护肝脏和肾脏及抗纤维化等药理作用, 姜黄素另一个重要特点就是对啮齿类动物和人体的毒副作用很小, 即使在很高的剂量下, 也没有出现任何明显毒副作用。在抗肿瘤治疗方面，姜黄素具有作用机制和化学结构独特、多靶点、多途径、抗肿瘤谱广、交叉发挥抗肿瘤作用、毒副作用轻等优点，对于提高肿瘤患者的治疗成功率及改善肿瘤患者的生存质量、延长生命方面都有显著疗效。Sharma等用姜黄提取物治疗标准化疗方案耐药的晚期结直肠癌患者四个月，发现口服姜黄提取物耐受性好且未发现剂量限制性毒性；Cheng等在姜黄素前瞻性Ⅰ期临床试验中发现，口服液姜黄素达8000mg/d三个月仍对人体无毒性，其中2例新切除的输尿管膀胱癌患者中的1例、7例口腔粘膜白斑病中的2例、6例胃肠化生中的1例、4例宫颈上皮癌中的1例和6例鲍温氏病中的2例可观察到组织学改善；Lal 等用姜黄素（375m/d, 每日3 次, 口服6～22月）治疗8 例眼窝特发性炎性假瘤患者, 在5 例完成疗程患者中4 例完全治愈。其作用机制包括抗肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制血管生成、诱导细胞周期停滞、抑制真核转录因子活化等几个方面，Hartojo 等发现姜黄素通过调控NF-κB （Nuclearfactor-kappa B）通路发挥其作用，单独使用姜黄素能抑制NF-κB活性并诱导Flo-1和OE33 食道腺癌细胞系的凋亡；Hilchie 等发现姜黄素能诱导PC3 前列腺癌细胞时间、剂量依赖性细胞凋亡，这种细胞毒性是由于细胞神经酰胺的聚集和线粒体损伤引起由细胞凋亡诱导因子和其他过氧化氢酶非依赖性进程介导的细胞凋亡；另外临床上姜黄素与阿霉素联合应用可以明显减轻阿霉素引起的心脏和肾脏毒性作用。姜黄素所表现出来的生物化学特性使其成为有史以来最强大的候选化学预防剂和抗癌剂之一，美国国立癌症研究院已将其列为第3 代抗癌化学预防药。

姜黄素发现至今，相关文献报道已经超过上千篇，药效活性非常明确，近年来更是免疫调节、神经系统疾病尤其是肿瘤治疗领域（抗肿瘤、癌症预防）的一个热点化合物，但是为什么没有能够被开发成为临床上一个有效新药？深入研究发现这与其水溶性不好、胃肠道吸收差、生物利用度低及体内代谢迅速等特点有关，研究发现给患者每天口服500～8000 mg 姜黄素, 全身监测不到姜黄素浓度, 只有当口服达10～12 g 才能在少数患者体内测到微量姜黄素；进一步研究发现姜黄素口服绝大部分从粪便排出，仅有三分之一左右维持原型，而所吸收的大部分经肠黏膜及肝脏时被转化或代谢而清除，剩余部分又可能进入肠肝循环而被进一步代谢消除，因此姜黄素在胃肠道中代谢严重、首过效应显著，且存在肠肝循环，所以姜黄素在没有达到病灶（如肿瘤组织）前，绝大部分已经被代谢清除。如何改善姜黄素生物利用度, 制备生物利用度高、用药量低的高效、强效制剂已经成为近年来广大姜黄素研究者亟待解决的课题和热点。