[发明专利]一种酸敏感可降解聚合物囊泡及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物载体及其制备方法，具体涉及酸敏感可降解的具有不对称膜的聚合物囊泡的药物释放系统。 

背景技术

多嵌段ABC型的聚合物，A和C是亲水性嵌段，B是疏水性嵌段，这样的聚合物能够形成囊泡，具有不对称的膜结构，即在囊泡膜的内部和外部表面的化学性质是不同的（F. T. Liu, J. Am. Chem. S℃. 2003, 125, 15059；A. Wittemann, Langmuir 2007, 23, 2224）。例如，Meier等人研究了带有不同阴离子亲水嵌段的聚合物PEO45-PDMS17-PMOXA341自组装形成的囊泡中，较短亲水嵌段的PEO和较长亲水嵌段的PMOXA分别分布在囊泡的内表面和外表面（R. Stoenescu, Chem. Commun. 2002, 3016）。 

上述技术方案中，所述囊泡不可生物降解，并且Meier等人并未公布所得囊泡的相关应用。 

近年来，为了解决蛋白质药物生物利用度低、包封率较低和易变性等问题，及小分子亲水抗癌药物的包封率较低、生物利用度低和已被排出体外的，应用具有大的亲水性内腔的聚合物囊泡来装载蛋白质和亲水小分子抗癌药物。但是，尽管具有很大的一个水质内腔，聚合物囊泡对水溶性小分子抗癌药物的装载水平和装载效率还是比较低（A. P. Choucair, Langmuir 2005，21，9308）。为了提高亲水药物如阿霉素盐酸盐（DOX·HCl）的包封效率，在脂质体和聚合物囊泡体系人们通常采用pH梯度法、铵盐梯度法和纳米沉淀法等。中国发明专利CN101792516A公开了一种生物可降解的具有不对称膜结构的聚合物囊泡及其用于高效包载蛋白质药物及小分子亲水抗癌药物的应用，聚合物囊泡由A-B-C型嵌段聚合物形成，嵌段A为聚乙二醇(PEG),分布于囊泡外表面，嵌段B为疏水的生物可降解聚合物，构成囊泡的膜核，嵌段C为聚电解质，分布于囊泡膜内壁。在上述技术方案中，药物仅靠聚合物的降解而缓慢释放，这样癌细胞易产生耐药性。 

发明内容

本发明的发明目的是提供一种pH酸敏感可降解、具有不对称膜的聚合物囊泡及其制备和应用，以利用癌细胞内的酸控制触发释放，避免癌细胞产生耐药性。 

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种三嵌段聚合物，所述三嵌段聚合物为A-B-C型嵌段聚合物，嵌段A为聚乙二醇嵌段，聚乙二醇分子量为3000～10000 Da；嵌段B为pH敏感可降解聚合物聚（三甲氧基苯甲缩醛-三羟甲基乙烷-甲基丙烯酸酯），分子量为10000～30000 Da；嵌段C为聚电解质，选自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、或聚甲基丙烯酸二异丙氨乙酯中的一种；嵌段C的分子量是嵌段A的10～85%，嵌段A的分子量是嵌段B的15～40%。 

上述技术方案中，嵌段B的聚合单体是三甲氧基苯甲缩醛-三羟甲基乙烷-甲基丙烯酸酯，其结构式如下所示： 

相应地，嵌段B为聚三甲氧基苯甲缩醛-三羟甲基乙烷-甲基丙烯酸酯（PTTMA）；嵌段C为聚电解质，其中，聚丙烯酸（PAA）嵌段和聚甲基丙烯酸（PMA）嵌段的pKa为4.5～5.3,在生理环境中带负电荷；聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯（PDMA）嵌段、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯（PDEA）嵌段、聚甲基丙烯酸二异丙氨乙酯（PDPA）嵌段的pKa为7.2～7.4,在酸性环境中带正电荷。

上述技术方案中，嵌段A为长度较长的亲水性嵌段，嵌段B为疏水的pH敏感可降解嵌段，嵌段C为长度较短的亲水性嵌段，可自组装形成pH敏感可降解、具有不对称膜结构的聚合物囊泡。B和C嵌段的长度可通过加入单体与大分子RAFT试剂的比例、反应时间、反应温度等来调节。所得到的嵌段聚合物的分子量可控，分子量分布在1.22～1.34，单峰分布。