[发明专利]3-羟基脂肪酸甲酯及其类似物的药物新用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-羟基脂肪酸甲酯及其类似物的药物新用途。 

背景技术

1、阿尔兹海默症相关背景

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)，又称老年痴呆症，是一种神经退行性疾病，是痴呆病中最常见的类型。临床表现为记忆能力减退，持续性认知能力下降以及运动障碍等，并伴随有一系列精神病症状。随着人口老龄化程度的加剧，AD已经成为继心血管疾病、肿瘤和脑卒中之后的第4位杀手，AD患者逐渐增加，给社会和家庭都带来了沉重的负担(孙磊，杨莹，窦彩艳，阿尔兹海默病治疗的研究进展.医学信息，2010.7：p.1969-1970)。 

阿尔兹海默症的病理特征患者脑额、颞、顶叶皮质的沟回明显增宽，以及由于脑实质神经细胞脱失所造成的脑室扩大。AD的主要镜下改变是淀粉样沉积斑(Aβ)、神经纤维缠结(NFTs)，神经元凋亡等(李延峰.阿尔茨海默病的发病机制和病理改变.中华老年医学杂志，2009.28(6)：p.524-526.)。 

老年斑主要成分是Aβ，可以出现在海马、杏仁核，也可在新皮质，但是在感觉和运动区相对少见。神经纤维缠结(NFTs)是神经细胞内成对的直径为10nm纤维细丝拧成螺旋状形成的双股螺旋细丝(PHFs)，由不溶的过度磷酸化tau蛋白组成，多见于较大的神经元如海马、杏仁核、颞叶内侧，额叶皮质的锥体细胞，其存在密度与AD的病情严重性相关。 

研究发现在老年痴呆症状出现的20年之前，就可能检测出大脑对葡萄糖利用水平和能力的下降。当Aβ的可溶性有毒形式在大脑中能够检测出来时，脑细胞中的线粒体将葡萄糖转化成能量的功能受到损害。在相当于人类20岁年龄段，脑细胞能量代谢能力降低的小鼠开始出现老年痴呆的症状，例如：出现认知缺陷和脑细胞记忆形成重要区域突触末端损害。这些证据表明老年痴呆症可能是脑细胞能量转换产生障碍的最终结果。确定线粒体损伤比认知障碍早出现数年这一现象是一个重要的突破。这个新发现的证据可能完全改变了对老年痴呆症治疗方案的策略，并能建立用于开发那些预防或治疗人类老年痴呆症新方法的平台，以最终防止疾病状态的发生(艳玲，等.乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗老年痴呆症的研究进展.山西医药杂志，2008.1：p.64-66.)。 

但是对于AD的发病机制至今仍未全面明确。目前关于其发病机制涉及诸多因素，有多种假说，这些学说部分地解释了AD的发病机制，包括：胆碱能神经异常学 说、代谢障碍学说、自由基与凋亡学说、兴奋性氨基酸毒性学说和基因遗传学说等。 

2、阿尔兹海默症相应治疗药物

现阶段FDA批准的治疗药物如表1 

表1FDA批准的抗阿尔茨海默病治疗药物 

发明内容

本发明的一个目的是提供3-羟基脂肪酸酯及其类似物的药物新用途。 

本发明所提供的3-羟基脂肪酸酯及其类似物的新用途是其在制备预防和/或治疗神经退行性疾病药物中的应用。 

所述神经退行性疾病具体包括阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病、亨廷顿舞蹈症等。 

上述3-羟基脂肪酸酯及其类似物在制备预防和/或治疗线粒体损伤疾病产品中的应用、在制备预防和/或治疗脑萎缩相关疾病产品中的应用以及在制备补充脑能量供应的产品中的应用也均属于本发明的保护范围。 

上述3-羟基脂肪酸酯及其类似物的结构式如式I或式II所示： 

其中，式I和式II中的R₁均为H、不同链长的直链或支链烷基、不同链长的直链或支链烷氧基、环烷基或芳基； 

式I中的R₂为H、不同链长的直链或支链的烷基、环烷基或芳基，式II中的R₂为无毒金属离子(如钠、钾或钙等)，式II中n值根据金属离子的价态确定。 

所述3-羟基脂肪酸酯及其类似物可以是D型或L型的，也可以是D型和L型的混合物。其具体可为：3-羟基丁酸(3-hydroxybutyric acid或3HB)甲酯、3-羟基丁酸(3HB)乙酯、3-羟基丁酸(3HB)(包括其钠盐、钾盐、钙盐等)、3-羟基己酸(3-hydroxyhexanoic acid或3HHx)甲酯、3-羟基己酸(3HHx)乙酯、3-羟基己酸(3HHx)(包括其钠盐、钾盐、钙盐等)。