[发明专利]一种磷酸二甲啡烷晶型Ⅱ及制备方法和药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种磷酸二甲啡烷或式(1)的(9S，13S，14S)-3，17-二甲基吗啡喃单磷酸盐的新晶型，即晶型II及其制备方法和包含的药物组合物。 

背景技术

磷酸二甲啡烷的化学名为(9S，13S，14S)-3，17-二甲基吗啡喃单磷酸盐，结构式如下所示： 

式(1) 

本品为非成瘾性中枢镇咳嗽药，镇咳效果略优于右美沙芬，约为可待因的2倍。优点是毒性低，安全性好，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘副作用。对上呼吸道感染，急性支气管炎，肺炎及肺结核，肺癌，慢性支气管炎等引起的咳嗽的镇咳的治疗中有效。磷酸二甲啡烷已在日本上市30多年未见任何严重不良反应的报道，安全可靠。 

文献Chem.Pharm.Bull.(1972，20，1706-1710)报道了磷酸二甲啡烷可由二甲啡烷与磷酸成盐定量得到，但未对其重结晶方法进行描述。在专利CN 101993417中提到了一种磷酸二甲啡烷的新晶型，即晶型I，本发明是在发明人研究磷酸二甲啡烷重结晶工艺的过程中发现了磷酸二甲啡烷的一种新晶型，即晶型II。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种磷酸二甲啡烷晶型II及制备方法和药物组合物，所述的磷酸二甲啡烷晶型II化合物具有良好的药学价值，能获得纯度优良、具有很确定晶型且重现性极好等特点，所述磷酸二甲啡烷晶型II在制剂方面呈现出有价值的生理活性，且可长时间储存并保持稳定。 

本发明所述的一种制备磷酸二甲啡烷晶型II的方法，该方法是：将磷酸二甲啡烷粗品加入到甲醇中，加热回流使其溶解，然后降温，析出结晶，过滤干燥所得的固体即为磷酸二甲啡烷晶型II。 

该方法是：将磷酸二甲啡烷粗品20g加入到200-2000ml甲醇中，加热回流使其溶解， 过滤，滤液室温放置1-20h使其析晶，过滤，在60℃以下减压干燥，得白色固体即磷酸二甲啡烷晶型II。 

一种如上所述制备方法制得的磷酸二甲啡烷晶型II，它以下列的X衍射仪图表征，并以晶面间距d、布拉格角2θ、表示相对于最强线的百分比的相对强度进行表达的X-射线粉末衍射图： 

  2θ角数据   d值数据   强度数据(％)   5.5   16.1   100.0   11.0   8.0   2.7   12.2   7.3   4.6   12.8   6.9   3.1   13.6   6.5   6.2   14.3   6.2   3.7   14.6   6.0   3.5   15.7   5.6   8.8   16.6   5.3   28.4   17.2   5.1   5.3   19.3   4.6   3.1   21.1   4.2   4.7   24.7   3.6   9.6   28.3   3.2   2.4