[发明专利]1,2,3-噻二唑的苯并羧酸酯类衍生物的制备及植物激活抗病活性

说明书

技术领域

本发明涉及1，2，3-噻二唑的苯并羧酸酯类衍生物的制备及植物激活抗病活性。 

背景技术

1，2，3-噻二唑类杂环化合物具有广泛的生物活性(Bakulev V A，Dehaen W.The Chemistry of 1，2，3-thiadiazole，2004，John Wiley & Sons.Inc.)，已开发成功的农药产品中有三个化合物包括BTH和噻酰菌胺(TDL)以及TDZ就是1，2，3-噻二唑的衍生物，BTH和TDL是典型的植物激活剂，其中BTH是第一个开发成功的人工合成植物激活剂，它是先正达公司的产品，是目前开发最成功、诱导活性最好的化合物。苯并[1，2，3]噻二唑-7-羧酸甲酯(BTH)及其衍生物在一些文献中已有过报道，汽巴-嘉基公司的Walter Kunz等在研究开发磺酰脲除草剂时也获得了该化合物，但他们首次发现该化合物能激发植物产生SAR.随后，Walter Kunz等对该化合物进行大量的化学修饰合成和生物测试，并阐明了该类化合物作为植物抗病诱导剂的构效关系，进而综合各方面因素选择了S-甲基苯并[1，2，3]噻二唑-7-硫代羧酸(CGA245704)作为首选的病害防治化合物，并已商品化用于农业。 

活化酯(BTH)是一种植物抗病活化剂。它本身没有杀菌活性和治疗效果，但它被植株吸收以后激活了植物的抗性机制，激活了植物自身的防卫抗性反应。从而使植物对多种真菌、细菌、线虫和病毒产生广谱的自我保护作用，并产生持久的抗性。但是作为这类化合物它们具有明显的缺点：即它们的水溶性均不是很理想，使得它的作用速度较慢，需要做成各种制剂，如苯并[1，2，3]噻二唑-7-羧酸不溶于水，微溶于有机溶剂，需要把它做成乳剂，悬浮剂。 

传统农药剂型以乳油、可湿性粉剂、粉剂和颗粒剂为主，伴随着农药新剂型的研制与开发，未来会朝向水剂、水乳剂及微乳剂等方向发展，从这一发展趋势上来讲，这就对即将开发成功的新农药分子提出了更高的要求，不但要高效、低毒、安全及与环境友好，同时还希望药物分子具有一定的水溶性，如果药物分子具有良好的水溶性就可以配成水剂直接使用，这样既可以降低生产成本又可减少药物分子配成某种制剂时需要加入大量溶剂、表面活性剂、助剂及渗透剂等所带来的环境污染。从这方面来讲，药物分子良好的水溶性是有很重要的意义的。同时，具有一定水溶性和脂溶性的药物分子，也是药物有效穿过生物膜所必须的。 

药物无论是表皮吸收还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它从高浓度的区域扩散到低浓度的区域，跨过细胞膜进入到循环系统。所有的生物膜含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的 分子都具有含有磷酸盐的高极性的链端结构，并且，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢链。生物膜具有双层结构，亲水链端结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因为相似相溶的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。 

本发明的目的是通过提高苯丙噻二唑类衍生物的水溶性和脂溶性，使它们能达到一个很好的平衡，减少生物体外的损失，从而提高药物的利用率。这些苯丙噻二唑类衍生物的新型化合物有两个相同的结构特点：它们有一个亲酯性的部分(油溶性部分)和一个在生理PH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级氨基团(水溶性部分)。这样的水溶-油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必须【Susan Milosovich，et al.J.Pharm.Sci.，82，227(1993)】。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。这点可以从实验操作中可以看到：在产品后处理中，未成正离子的化合物溶于二氯甲烷而不溶于水，加氢离子成盐后，化合物溶于水层，也溶于二氯甲烷。在多数情况下，药物的溶解度是吸收过程中最慢和限制速度的步骤。当这些新型化合物做成药剂时，它分子中氨基会与细胞膜的磷酸盐端基键合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些药物通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些药物分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动药物进入到半液态的浓缩水溶液的细胞质。 

发明内容

本发明的目的是提供苯并[1，2，3]-噻二唑-7-羧酸酯类衍生物及其盐的合成方法，该类化合物具有优异的植物诱导抗病活性。 

苯并[1，2，3]-噻二唑-7-羧酸酯类衍生物及其盐的化学结构通式如下(I和II系列)所示，部分具体的化学结构式表示见表1和表2：