[发明专利]SLC17A5基因及其编码蛋白在制备治疗或诊断与硝酸盐转运或代谢障碍或异常相关疾病药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及SLC17A5基因及其编码蛋白的医药用途，尤其涉及SLC17A5基因及其编码蛋白在制备治疗与机体内硝酸盐转运或代谢障碍相关疾病药物中的用途，属于SLC17A5基因及其编码蛋白的医药用途领域。 

背景技术

硝酸盐是自然界广泛存在的一种无机物。最初哺乳动物机体内的硝酸盐被当作是一氧化氮的代谢产物，不具有生物学活性。后来人们逐步认识到酸化的硝酸盐具有杀菌作用，可参与宿主防御，因此对于硝酸盐的认识有了新的变化。近年来的研究表明，硝酸盐还具有调节血压、调节血管张力、作为神经信号和免疫调节的功能，对于口腔、消化道感染、高血压、休克、心肌梗死以及胃溃疡等疾病具有潜在的治疗价值。 

硝酸盐的生理功能依赖于硝酸盐——亚硝酸盐——一氧化氮途径。一氧化氮是一种具有重要生理功能的气体分子。一直以来一氧化氮合成酶以L-精氨酸为底物合成一氧化氮途径被认为是机体一氧化氮的唯一来源，而硝酸盐则被当成无生理功能的代谢产物或作为一氧化氮合成的检测指标。从1994年开始两个研究小组发现，硝酸盐和亚硝酸盐在缺氧和酸性条件下可以还原为一氧化氮。这种非酶源性的一氧化氮途径（硝酸盐——亚硝酸盐——一氧化氮途径）不仅在缺氧和酸性条件下可以发生，在正常生理条件下，许多组织和细胞也会利用这种非酶源性途径产生一氧化氮，行使生理功能。 

硝酸盐在机体内的转运依赖于“胃肠——唾液腺循环”。饮食中的硝酸盐被胃、十二指肠吸收后进入血液和内源性产生的硝酸盐一起运行于血液循环中，血循环中的大部分硝酸盐直接排出体外不能被利用，其中 60%～70%由尿液排出体外，少量由粪便（低于1%）和汗液（低于10%）排出体外。约20%～25%的硝酸盐被唾液腺主动性地从血液中摄取，浓缩并分泌进入唾液，唾液硝酸盐浓度约为血液硝酸盐的5倍～10倍。 

由唾液腺分泌的硝酸盐可被口腔内兼性厌氧菌中的硝酸盐还原酶还原为亚硝酸盐，这样唾液中就既含有硝酸盐也含有亚硝酸盐了。唾液被吞咽后进入胃和小肠，硝酸盐和亚硝酸盐被再次吸收而再利用，完成“胃肠——唾液腺循环”，这个循环既保障了硝酸盐的有效利用，也提供稳定的亚硝酸盐来源。因为哺乳动物缺乏硝酸盐还原酶，所以由唾液硝酸盐还原的亚硝酸盐是机体重要的亚硝酸盐来源。高浓度的外来亚硝酸盐，如来自亚硝酸盐污染的食物或饮水，可导致亚硝酸盐的不良反应。但引起不良反应的浓度较高（mM～M），而有生理功能的亚硝酸盐浓度极低（nM～μM）。 

在机体硝酸盐“胃肠——唾液腺循环”和硝酸盐——亚硝酸盐——一氧化氮途径中，唾液腺起到极其重要的作用。唾液硝酸盐有着许多重要的生理功能，如杀死口腔以及上消化道常见的细菌、微生物或抑制其生长，调节胃肠功能，以及提供机体非酶源性一氧化氮的前体物质——亚硝酸盐。对于唾液以及食物中的硝酸盐、亚硝酸盐的认识最近20年来有了很大改变，由更多地关注其消极因素转而更多地关注其积极因素。 

在整个“胃肠——唾液腺循环”和硝酸盐——亚硝酸盐——一氧化氮途径的体系中，到目前为止，硝酸盐和亚硝酸盐如何在体内转运还没有报道。植物能够吸收和利用土壤中的硝酸盐以供应体内代谢所需的氮元素，植物对硝酸盐的吸收无论是高浓度环境还是低浓度下都是主动转运的过程，而非离子扩散。植物根系和酵母等低等生物硝酸盐转运体系研究比较清楚，已经克隆出多个转运通道。低等生物硝酸盐转运通道属于从低等生物到高等生物高度保守的膜转运体主要辅助因子超家族（major facilitator superfamily,MFS），具有膜转运蛋白的典型特征，具有十二个跨膜结构域。人类和其它哺乳动物硝酸盐转运通道还未有报道。