[发明专利]2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体技术领域，具体地说，本发明是一种2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法。

背景技术

目前2-溴-6-氟苯甲酸主要用于医药、农药等行业。大致可以用于：1）合成能抗癌和更具体的对化合物来说它们能抑制PI3激酶的活性8-溴-2,3-二水合物-[1,4]去甲羟基安定类化合物。2）合成抑制病毒的繁殖，有效地治疗通过病毒传播的疾病的亲水性含硼类化合物。3）合成2-溴-6-（2,4,6-三甲基-苯基氨基）-苯甲酸化合物，此化合物的活性剂可单独作为活性成分使用或作为与至少一种其他药用有效的活性成分的组合来使用，用于治疗或预防调节S1P受体发挥作用的病症、疾病或障碍。4）合成减轻或者抑制神经性疼痛、中枢性疼痛、炎症疼痛、头痛等病症的噁二唑类化合物。

目前，2-溴-6-氟苯甲酸主要有一下两种合成方法：

（1）Lisa DiMichele, Karsten Menzel, Paul Mills, Doug Frantz and Todd Nelson. Halogen–metal exchange of 3-substituted 1,2-dibromoarenes: The use of long-range JCH coupling constants to determine regiochemistry[J]. Magnetic Resonance in Chemistry, 2006, 44: 1041-1043 利用1,2-二溴-6-氟苯由格式试剂法制备2-溴-6-氟苯甲酸，1,2-二溴-6-氟苯溶解在四氢呋喃中，加入格式试剂异丙基氯化镁，在-40 ℃温度下进行反应，生成格式试剂后加入干冰，最后进行水解得到2-溴-6-氟苯甲酸。

（2）Matthew D Morrison, Jason J Hanthorn, and Derek A. Pratt. Synthesis of Pyrrolnitrin and Related Halogenated Phenylpyrroles[J].Organic Letters, 2009, 11(5): 1051-1054 由1-溴-3-氟苯溶解在四氢呋喃中，加入二异丙基胺基锂在-78 ℃下反应1 h，再加入干冰到室温，反应2 h制备得到2-溴-6-氟苯甲酸。

发明内容

本发明的目的是提供一条合成2-溴-6-氟苯甲酸的方法及工艺。

本发明方法以邻氟苯腈为原料，经过硝化、硝基还原、溴代、脱氨基及水解四步反应合成2-溴-6-氟苯甲酸。本方法包含如下反应方程式：

                                                 

本发明2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法，按照下述步骤进行：

（1）硝化反应：向反应容器中加入邻氟苯腈、浓硫酸。所用浓硫酸与邻氟苯腈的物质的量的比值范围为5.0:1～15.0:1，浓硫酸与邻氟苯腈的物质的量的最佳比值为11.3:1。温度控制-5～20 ℃，反应的最佳温度范围为-2～2 ℃。搅拌下缓慢加入硝化试剂，其中硝化试剂为硝酸钾或滴加硝酸，优选硝酸钾，所用的硝化试剂与邻氟苯腈的物质的量的比值范围为1.0:1～1.1:1，硝化试剂与邻氟苯腈的物质的量的最佳比值范围为1.0:1～1.05:1。反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，水洗数次，抽滤、干燥，得到淡黄色粉末状2-氟-5-硝基苯腈。

（2）硝基还原反应：向反应容器中加6倍硝基物质量的水，加入还原剂，还原剂为硫化钠、水合肼、铁粉和氯化铵的混合物，优选铁粉和氯化铵的混合物，温度控制在75～102 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。温度到达最佳温度范围后，开始缓慢加入2-氟-5-硝基苯腈。其中还原剂与2-氟-5-硝基苯腈的物质的量的比值范围2.5～4.5:1，最佳比值范围3.0～4.0:1。反应结束后，向反应容器中加入有机溶剂进行萃取，抽滤，分液，旋蒸得到黄色固体2-氟-5-氨基苯腈。