[发明专利]6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法

说明书

技术领域

本发明是有关于一种喹唑啉衍生物的合成方法，且特别是有关于6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法。本发明是中国专利申请CN200910133962.3的分案申请。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR,Epidermal Growth Factor Receptor)在癌症发展中扮演一重要角色，而6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉亦广泛地应用在临床上主要用于非小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)的治疗，诸如已上市药物吉非替尼(Gefitinib)、尔洛替尼(Erlotinib)以及用于治疗肺癌与甲状腺癌(Thyroid cancer)药物凡德他尼(Vandetanib)，另外在临床第二期用于骨髓性白血病(Myeloid leukemia)或骨髓化生不良症候群(Myelodysplasia)的治疗，诸如碳都替尼(Tandutinib)，其结构如下所示：

有关于6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉改良式合成方法已公开于许多文献报告中，诸如：

一、WO2004024703

以Isovanilln为起始物，利用HCO₂Na/HCO₂H/(HCONH₂)₂.H₂SO₄将醛基转为腈基(CN)，经由氧-烷基化反应，硝化反应，硝基还原反应后将腈基转为酰胺后，借由HCO₂H/HCONH₂环化得喹唑啉（quinazoline）最后以氯化及苯胺类化合物取代即制得吉非替尼(Gefitinib)。

二、WO9633980

以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroquinazolin-4-one)为起始物，利用L-蛋氨酸（L-Methionine）在第六位置去甲基化反应并以Ac₂O保护后，再行氯化及苯胺类取代反应最后将保护基去掉，并进行氧-烷基化反应即可制得吉非替尼(Gefitinib)。

三、Organic Process Research＆Development2007,11,813-816

利用Isovanilln为起始物将醛基转为腈基，氧-烷基化反应，硝化反应及硝基还原反应后，借着dimethylformamide-dimethylacetal(二甲基甲酰胺（DMF）-DMA)形成N,N-dimethylformamidine衍生物，最后与苯胺类化合物进行Dimroth重排反应制得吉非替尼(Gefitinib)，同样的方法亦可应用在尔洛替尼(Erlotinib)的制法。

四、CN1733738

以3,4-二甲氧基苯甲酸(3,4-dimethoxybenzoic acid)为起始物经由硝化反应，去甲基-硝基还原反应，环化反应，氯化反应及苯胺取代反应，最后再进行氧-烷基化反应制得吉非替尼(Gefitinib)。

五、CN101148439A

以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(methyl3-hydroxy-4-methoxybenzoate)为起始物经由氧-烷基化反应，硝化反应，硝基还原反应，环化反应，氯化反应及苯胺取代反应制得吉非替尼(Gefitinib)。

然而上述制备6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的方法中，却有着原料价格昂贵、反应步骤复杂、中间产物不稳定或产率过低等问题。因此本发明欲借由不同的起始原料，提出另外一种制备6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的方法。

发明内容

本发明的目的就是在提供一种6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法。

本发明的再一目的是提供一种利用成本较低的起始物合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法。

本发明的又一目的是提供一种利用成本较低的起始物合成6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉且产率良好的方法。

本发明提出一种6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，所述6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的化学式如下，

所述6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法包含如下步骤：