[发明专利]一种新的取代二苯醚类组蛋白去乙酰化酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型的具有组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制活性和/或Raf激酶抑制活性的化合物。本发明进一步涉及他们的制备方法、含有他们的组合物，以及他们在药学上的用途，特别是在制备治疗癌症药物中的用途。

背景技术

基因有序的转录调控是机体细胞维持正常功能的前提，如果基因转录调控功能紊乱，细胞可能发生癌变。核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关，而负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶--组蛋白乙酰化转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)。HDACs是一组在细胞染色质水平、通过诱导组蛋白去乙酰化来调控包括染色质重组、转录活化或抑制、细胞周期、细胞分化及细胞凋亡等一系列生物学效应的酶，特别是与细胞活化后的基因转录表达调控有关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)通过抑制HDACs的活性，诱导细胞凋亡、分化并抑制增殖，被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标。目前HDACs抑制剂的研究涉及众多肿瘤领域，如血液系统肿瘤，黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌和结肠癌等。

目前HDACs抑制剂只有Vorinostat(SAHA)一个药物上市，通过抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC6等多个HDAC亚型，从基因水平调控细胞周期，阻断癌细胞基因复制，并激活其凋亡基因，达到抑制和杀灭癌细胞的效果，临床用于治疗其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T淋巴细胞瘤。正处于II期临床研究阶段的HDACs抑制剂MS-275，能有效抑制HDAC1和HDAC3。体外研究表明MS-275对多种人类肿瘤细胞系，包括A2780，Calu-3，HL-60，K562，St-4，HT-29，KB-3-1，Capan-1，4-1St和HCT-15细胞增殖具有抑制作用。

orinostat(SAHA)结构                            MS-275结构

众所周知，所有真核细胞中均存在Ras/Raf/Mek/Erk转导通路，大部分刺激细胞生长的因子，包括EGF、PDGF、VEGF和c-KIT，与细胞表面的受体结合后，即可通过受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式首先激活Ras，Ras又进一步激活Raf/MEK/ERK信号传导通路，将生长因子的信号带入细胞核，实现信号由细胞外向细胞核内的传递，引发细胞生物学反应，如细胞增殖、分化、转化及凋亡等。现已发现，许多肿瘤细胞都存在这一通路的上调，且Raf作为该通路中的一个关键激酶，可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号转录调节作用。Ras/Raf/Mek/Erk转导通路上调或过度激活后，细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展，设计寻找该通路抑制剂也是目前抗肿瘤药物研究的重要方向之一。

通过靶向作用于Ras/Raf/Mek/Erk转导通路中的Raf激酶，阻断肿瘤细胞增殖的索拉非尼，表现出对人肿瘤的动物移植模型的广泛的抗肿瘤活性，包括结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等。

索拉非尼结构

本发明以索拉非尼和MS-275为先导，利用生物电子等排等药物设计方法，寻找具有多重抗癌靶点作用活性的化合物，如具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性和/或Raf激酶抑制活性的抑制剂，通过多重抗癌机制协同作用，以得到具有更高肿瘤治疗活性，更低毒副作用的抗癌药物，为癌症治疗提供新的临床用药选择。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型、有效的HDACs和/或Raf激酶抑制剂，其药学上可接受的盐、溶剂化物和化学保护的形式，

其中：

R选自

n取1、2、3、4、5，优选1、2、3、4，最优选1、2、3；

R₁选自氢、C₁-C₆烷氧基、卤素、氨基、羟基、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷氧基，优选氢、C₁-C₄烷氧基、卤素、氨基、羟基、C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷氧基，最优选氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、氟、氯、氨基、羟基、三氟甲基。