[发明专利]氯解磷定注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药品领域，具体涉及氯解磷定注射液的制备方法和贮存条件。

背景技术

1、氯解磷定注射液属于国家基本药物，性状为无色或微黄色的澄明液体，对急性有机磷杀虫剂抑制的胆碱酯酶活力有不同程度的复活作用，用于解救多种有机磷酸酯类杀虫剂的中毒。但对马拉硫磷、敌百虫、敌敌畏、乐果、甲氟磷（dimefox）、丙胺氟磷（mipafox）和八甲磷(schradan)等的中毒效果较差；对氨基甲酸酯杀虫剂所抑制的胆碱酯酶无复活作用。

2、氯解磷定注射液原有执行标准为中华人民共和国部颁标准二部第五册。

3、2012年9月30日国家食品药品监督管理局下发通知，为保证临床应用安全有效、质量可控，国家食品药品监督管理局对氯解磷定注射液标准进行了修订，新的质量标准编号WS-10001(HD-1031)-2002-2011，修订标准自2011年12月30日执行，同时品种原标准停止使用。

4、对新旧质量标准进行了对比，发现，氯解磷定注射液的含量控制变更为95%-105%，增加了细菌内毒素和有关物质检测项目，其中有关物质项目规定供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%）。

5、氯解磷定注射液生产工艺为量取配液量80%的80℃注射用水，将处方量的氯解磷定搅拌溶解，补充注射用水至全量搅拌均匀。调节药液PH2.5-4.5，过滤，灌封，115℃30min灭菌，成品遮光、在常温或者阴凉处（不超过20℃）保存。

6、按照上述原生产工艺制备出来的氯解磷定注射液不能符合修订后的WS-10001(HD-1031)-2002-2011氯解磷定注射液质量标准。主要是该产品在生产和在贮存过程中的有关物质项目不符合国家标准。

发明内容

为了生产出符合WS-10001(HD-1031)-2002-2011国家标准的氯解磷定注射液，我们进行了以下试验和考察：

1、通过研究，我们认为氯解磷定注射液的灭菌条件对产品的质量影响较大，为此，试验将氯解磷定注射液的灭菌温度和灭菌时间降低，考察为100℃30min和100℃15min两种灭菌条件下产品的质量情况。

结论：由以上试验结果可见，不同的灭菌条件对氯解磷定注射液成品的有关物质影响很大，灭菌温度越高、灭菌时间越长，产品的含量越低，有关物质越大。

2、氯解磷定注射液灭菌后就出现有关物质不合格的现象，为此，我们考虑了该产品的无菌工艺，即在获得国家无菌注射剂GMP证书的非最终灭菌注射剂制剂车间按照无菌工艺进行生产，灌封出来的产品不灭菌，产品无菌在洁净区生产过程中进行控制和保证，这样就有效的避免了灭菌对产品稳定性的破坏。生产出来的样品在遮光、常温条件下进行贮存，该样品我们在40℃加速试验连续观察和定期检测，试验数据如下：

结论：通过无菌工艺生产，能够有效的避免氯解磷定注射液在灭菌环节对产品的破坏，无菌工艺刚生产出来的产品质量合格，但在加速试验中，产品的稳定性还是会变化，产品的有关物质在40℃加速第2天就不符合国家标准。

3、通过对氯解磷定注射液工艺的研究，发现该产品工艺要求在配制时使用的注射用水的温度为80℃，配制使用的注射用水温度过高可能会对产品造成影响，为此，我们试验通过不同的温度的注射用水进行配制，并在无菌工艺条件下进行生产。

结论：由以上试验结果可见，不同温度的注射用水配制出来的氯解磷定注射液对有关物质差异大，配制使用的注射用水温度越高，产品的有关物质含量越大，配制的注射用水温度控制在＜40℃生产出来的产品质量最佳。

4、由此，我们可以看出，氯解磷定注射液使用＜40℃注射用水进行配制，并按照无菌工艺生产，成品不灭菌，刚生产出来的产品是符合国家质量标准的，但在贮存期间会质量会发生变化，为此，我们按照不同的贮存温度对样品进行贮存，并在贮存期间进行了研究和考察。

结论：由以上试验结果可见，不同成品的贮存条件对产品质量有明显影响，贮存温度越低，产品的稳定性越好。由于市场上生产氯解磷定注射液的生产厂家的成品贮存方式都是遮光、在常温或者阴凉处（不超过20℃）保存，为了更好的保证产品在贮存期间的质量稳定性，我们根据药典规定选择遮光、在冷藏（2℃-8℃）的条件下对产品进行贮存。

具体实施方式