[发明专利]具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用。

背景技术

帕金森症(Parkinson's disease,PD)是脑内多巴胺（Dopamine）不足导致的一种慢性中枢神经系统退化性失调。患病后，患者的动作机能、语言能力等严重受损，并伴有痛疼，肢体僵直、震颤等症状导致患者的生活质量严重下降。该病的发病率高达1.6%，而且随着年龄的增加，患病的风险也在增加【Neurology.2000;54:S24-7】。据估计，中国是世界上PD患者最多的国家，目前已有患者170万【Lancet 2005;365:595-7】。随着老龄化社会的来临，PD带来的医疗、家庭、社会等问题越发广泛和严峻。目前，治疗PD最有效的治疗手段为多巴胺替代疗法，即通过前体药物左旋多巴（L-dopa）在患者脑中转变为多巴胺，以补充患者脑中多巴胺的不足【EurNeurol.2009;62:1-8】。值得注意的是，L-dopa只有到达大脑才能发挥作用，但由于L-dopa在外周组织中极易被代谢，单独使用时几乎没有药效。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)介导的甲基化是L-dopa发生的一条主要代谢途径，临床研究已证实COMT酶抑制剂与L-dopa联用确能增强L-dopa的疗效【Pharmacol Rev.1999;51:593-628】。因此，开发高效的COMT酶抑制剂对于帕金森症的药物治疗至关重要。

然而，已上市的COMT酶抑制剂（如托卡朋、恩托卡朋）主要存在体内抑制活性偏低、代谢半衰期短、连续使用易引发肝、肾毒性等诸多缺陷，而帕金森症患者则需要频繁用药，长期使用托卡朋、恩托卡朋等现有COMT酶抑制剂后会引发严重的不良反应【Neurology2004;62:39-46】。因此开发新型安全有效的COMT抑制剂是已成为当前帕金森症治疗药物开发领域的当务之急。

儿茶酚甲基化转移酶(Catechol-O-methyltransferase，COMT)是一种镁离子依赖型酶，其以SAM作为甲基供体催化儿茶酚类底物的甲基化，生成相应的O-甲基化儿茶酚。COMT酶在人体有两种存在形式：膜锚定型和游离型。在人体的外周组织主要以游离型COMT酶存在，但在大脑却以膜锚定型COMT酶为主。两种存在形式的COMT酶在氨基酸序列上几乎一致，但在和底物的亲和能力上表现出较大的差异。理想的COMT酶抑制剂应该仅对人体外周分布的游离型COMT酶具有较强的抑制能力同时并不进入大脑抑制中枢组织的COMT，从而起到减缓L-dopa在外周组织的甲基化代谢，同时不影响中枢组织中内源性神经递质的甲基化代谢。利用强效外周COMT酶抑制剂提高L-dopa的口服生物利用度并延长L-dopa的作用时间是当前临床治疗帕金森症的首选。因此，新型安全、强效儿茶酚甲基化转移酶抑制剂的开发对于帕金森症的治疗至关重要。

发明内容

本发明的目的是提供具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用，该类黄酮骨架结构的化合物是儿茶酚甲基化转移酶（COMT酶）抑制剂，该类抑制剂可作为帕金森症治疗药物左旋多巴的增效剂使用。

本发明提供了具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用，该类黄酮骨架结构的化合物是儿茶酚甲基化转移酶抑制剂，具体包括黄芩素、野黄芩素及其结构衍生物，该类强效COMT酶抑制剂具有黄酮骨架及儿茶酚基团，结构通式如图1所示，R₁为氢、羟基或甲氧基取代基；R₂为氢、硝基、醛基或氰基取代基；R₃为氢、羟基或葡萄糖醛酸取代基。

本发明针对已有COMT酶抑制剂存在的多种缺陷（体内抑制活性偏低、连续使用易引发肝、肾毒性等），从天然中药化学成分中筛选出高安全性的先导化合物并在此基础上通过成药性优化改造获得了新型高效、安全的黄酮儿茶酚类COMT酶抑制剂。

本发明提供的具有黄酮骨架结构的化合物作为帕金森症治疗药物的应用，该类抑制剂单体可单独成剂型后与帕金森症治疗药物（左旋多巴、卡比多巴/左旋多巴）联合使用，可将黄酮儿茶酚单体与制剂常用辅料混合后制成片剂、缓释片、胶囊剂、滴丸。也可与与帕金森症治疗药物（左旋多巴、卡比多巴/左旋多巴）按比例混合后形成片剂、缓释片、胶囊剂、滴丸等剂型作为药物组合物使用。儿茶酚甲基化转移酶抑制剂与左旋多巴混合使用时的比例介于1:5-5:1之间。

本发明涉及的黄酮儿茶酚类COMT酶抑制剂，该类黄酮儿茶酚类化合物人体内的代谢产物仍具有儿茶酚甲基化转移酶抑制活性，其代谢产物在体内仍可发挥帕金森症治疗药物增效剂的用途。