[发明专利]1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及预防和治疗哮喘的药物孟鲁司特中间体技术领域，特别涉及1-巯甲基环丙基乙酸技术领域，具体是指一种1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法。

背景技术

孟鲁司特(Montelukast)是一种预防和治疗哮喘、炎症、心绞痛、大脑性痊孪、肾小球性肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎和同种异体移植排斥的药物，而1-巯甲基环丙基乙酸是合成孟鲁司特的重要中间体。

关于1-巯甲基环丙基乙酸(I)的合成方法，美国专利US5614632A最早报道了它的合成路线，如路线1所示。它以环丙基二甲醇(VI)为原料，先与氯化亚砜反应生成环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)，再用氰化钠开环得到1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)，然后通过甲磺酰氯保护羟基，硫代乙酸钾取代，得到化合物(II)，最后水解掉乙酰基和氰基，得到了产物1-巯甲基环丙基乙酸(I)。

路线1

这个方法是目前工业上主要的生产方法之一，其中环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)用氰化钠开环得到1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)这一步，由于氰基的亲核反应活性较低，反应需要在较高的温度下反应较长时间，工艺条件苛刻，同时需要加入一定量的碘化物促进反应，增加了工艺成本。

以后的专利基本上都是以1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)为基础的，如PCT申请WO2007088545中先用三溴化磷与1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)反应，得到的溴化物再与硫脲反应，再水解得到产物的，如路线2所示。美国专利US 6512140中的方法也和这个方法类似。

路线2

另外美国专利US7271268报道了改进的合成1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)的方法，再用路线1中的方法得到产物1-巯甲基环丙基乙酸(I)。

以上各种方法都需要先合成1-羟甲基环丙基乙腈(VIII)，而这个化合物的合成要么反应难操作，要么选择性不好。针对这个问题，需要提供一种1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其工艺流程简单易行，可以大大降低生产成本，有利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是克服了上述现有技术中的缺点，提供一种1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法，该1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法设计巧妙，起始原料便宜易得，工艺流程简单易行，可以大大降低生产成本，有利于工业化生产，适于大规模推广应用。

为了克服现有技术中的缺点，本发明设计了新的合成路线，如路线3所示。

路线3

以环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)为原料，直接与硫代乙酸钾反应实现开环，以较高的收率得到中间体化合物(Ⅳ)即1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯。化合物(IV)与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯（路线3中R为甲基或对甲苯基）反应得到化合物(III)，然后用氰基取代成化合物(II)，最后在碱性条件下水解得到1-巯甲基环丙基乙酸(I)。

环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)开环得到1-羟甲基环丙基硫甲基乙酸酯(IV)所用的溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等，反应温度为0~100℃。

化合物(IV)与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应得到化合物(III)所用的溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等，反应体系中加入三乙胺作碱，反应温度为-78~20℃。

化合物(III)与氰化物反应得到化合物(II)，所用的氰化物为氰化钠、氰化钾，溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等，反应温度为0~100℃。

化合物(II)在碱性条件下水解得到1-巯甲基环丙基乙酸(I)，所用的碱为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液等，反应所用的水溶液及后处理用的有机溶剂必须进行脱氧处理，才能保证反应能正常进行。

另外一方面，本发明提供了一种制备环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)的方法。其特点是，以二溴新戊二醇(VII)为起始原料，在锌粉的存在下环合得到环丙基二甲醇(VI)，然后环丙基二甲醇(VI)与氯化亚砜反应得到环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)，

二溴新戊二醇(VII)与锌粉进行环合反应得到环丙基二甲醇(VI)所用的溶剂为C_1-4的醇，特别是甲醇、乙醇，反应温度为回流。在后处理时通过氨气络合反应产生的锌离子，再通过减压蒸馏的方法得到产物环丙基二甲醇(VI)。

环丙基二甲醇(VI)反应得到环丙基二甲醇环亚硫酸酯(V)所用的溶剂为甲苯或二氯甲烷等，反应体系中加入三乙胺作碱，反应温度为0~30℃。