[发明专利]刺激神经形成和抑制神经元变性的方法和组合物

说明书

本申请为国际申请PCT/US2006/036463进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为200680041424.6，其申请日为2006年9月19日，发明名称为“刺激神经形成和抑制神经元变性的方法和组合物”)的分案申请。

发明领域

本发明一般涉及神经病学领域。更具体地，本发明提供了刺激神经形成和抑制神经元变性的方法和组合物

发明背景

阿尔茨海默病是一种逐渐破坏神经元的脑部疾病。在美国超过4百50万的人患有阿尔茨海默病，它们最常在老年人中发生。65岁以上患阿尔茨海默病的危险每5年增加1倍，在85岁达到50％。患阿尔茨海默病的患者丧失了学习、记忆、说理、作判断、沟通和进行日常活动的能力。照顾阿尔茨海默病患者的直接和间接花销每年至少增加1000亿美元。

中风和外伤性脑损伤也会导致神经元丧失并导致认知衰退。

刺激神经产生也可以用于治疗抑郁症。抑郁症是根据情绪的最终变化而进行分类的，它也可能与精神病有关。由MRI成像研究第一次发现的抑郁症、应激和神经产生出现之间的关系表明了，在大多数抑郁症中右和左海马体积减小(Sheline等人，1996；Bremner等人，2000；Mervaala等人，2000)。进一步的研究表明，在抑郁症患者的脑中观察到的体积减小是由于对海马具有特异性的糖皮质激素-诱导的神经元丧失(Lee等人，2002 review；Lucassen等人，2001；Sapolsky 2000)。

其他研究进一步证明了神经形成和抑郁症之间的密切关系。数据表明，长期的应激会导致体积改变和神经形成减少(Czeh等人，2001；Pham等人，2003)。另一方面，导致神经形成减少的药剂也可以在抑郁症中作为致病因子，特别是糖皮质激素和排泄5-羟色胺(Brezun和Daszuta，1999)。最后，使用X-射线来除去小鼠中氟西汀-诱导的神经形成导致的新细胞的研究可以逆转新抑制进食表中的抗抑郁行为活动(Santerelli等人，2003)。

使用神经形成剂来治疗阿尔茨海默病或抑郁症的一个挑战是，新生的神经元必须存活足够长的时间以产生功能性神经元。需要一种神经性药剂，其可以促进神经元前体的增殖和促进神经元的分化和存活。

发明简述

本发明提供用于刺激神经形成的方法和包含用于刺激神经形成的化合物的组合物。

本发明的方法和组合物对于治疗神经变性疾病阿尔茨海默病和神经精神病例如抑郁症是特别有用的。该方法和组合物也适于制造作为单一组合物或作为组合物的混合物的研究产品。本发明的方法和包含该化合物的组合物也可以用于抑制神经元变性。因此，本发明发现特别可以用于治疗特征在于神经元丧失的疾病和病症，包括但不限于，阿尔茨海默病、中风、外伤性脑损伤和抑郁症。本文所公开的是化合物，制备该化合物的方法，包含该化合物的组合物和使用该化合物的方法。

在一个方面，本发明提供组合物，其包含用于刺激神经形成和/或抑制神经元变性的化合物。在一个特定的实施方案中，组合物可以包含具有下列结构的化合物：

其中：

在各个位置上的R₁独立地选自F、Cl、Br、R₇或-O-R₇，其中R₇是任选取代的1-6个碳的烷基或6-14个碳的芳基或芳烷基；

R₂选自O或S；

R₃是(CH₂)_m，其中m是1，2或3；

R₄选自N和(CH_n)，其中n等于1或2，条件是当R₄是氮时，R₃中的m应当不等于1；

R₅是取代的杂环芳基；和

R₆是H。

在另一个实施方案中，组合物可以包含具有下列结构的化合物：

其中：

在各个位置上的R₁独立地选自F、Cl、Br、R₇或-O-R₇，其中R₇是任选取代的1-6个碳的烷基或6-14个碳的芳基或芳烷基；

R₂选自O或S；和