[发明专利]用于增强血管通路的方法和组合物

说明书

本申请是申请日为2006年6月5日、国家申请号为200680027977.6（相应的国际申请号为PCT/US2006/021755）、发明名称为“用于增强血管通路的方法和组合物”的发明专利申请的分案申请。

相关的申请数据

这个非临时专利申请于2006年6月5日提交，根据35U.S.C.Section119（e）要求2005年6月21日提交的临时专利申请U.S.S.N.60/692,708的权益；并根据35U.S.C.Sections120、363和/或365要求2005年12月6日提交的共同待决国际申请PCT/US05/43967的优先权；其要求了2004年12月8日提交的临时专利申请U.S.S.N.60/634,155；2005年3月21日提交的临时专利申请U.S.S.N.60/663,859；和2005年5月19日提交的临时专利申请U.S.S.N.60/682,054的优先权；每一个上述申请的完整内容通过引用并入本文。

发明背景

血管通路失效是在血液透析时为患者提供照料来治疗终末期肾病（ESRD）中的主要并发症。自1980年以来在美国现存ESRD病例的比率逐年提高。在2001年，普遍率几乎达到每百万群体1,400位患者，与前一年相比增加百分之2.4。根据在年龄、人种、种族划分和糖尿病状态方面的人口变化，在美国普遍ESRD群体预计到2030年达到130万。当前，大约65％的普遍ESRD群体使用血液透析治疗（大约264,710位患者）。在1997年到2001年间，普遍血液透析群体每年增长4.5％。使用医疗保险数据，已经确定了到2001年，总的ESRD费用达到155亿美元，整个2420亿医疗保险预算的6.4％（从所有的来源，总成本达到228亿美元）。实际上，血管通路相关发病的年度费用在美国当前超过每年10亿美元。

血管通路失效是血液透析群体中发病的单一最重要原因。分析美国肾脏数据系统（USRDS）数据的新近报告发现，总体的初级未协助的通路开通率1年仅53％。1年初级未协助的通路开通率，对于血管通路结构例如涉及修复性桥（prosthetic bridge）的动静脉移植物是49％，对于动静脉（AV）瘘是62％。在1、3和5年对于首次通路的累积的开通率分别地对于下臂瘘是54％、46％和36％，对于AV移植物是54％、28％和0％。当前，在美国涉及ePTFE修复性桥的移植物的使用占据了所有血液透析通路过程的70％，国家肾脏基金会当前建议AV瘘是血管通路的优选的方法。预期的是，将来在美国在新的AV瘘比例方面将有提高。

自生的动静脉瘘历史上被认为是血液透析患者中血管通路的最好选择。当在手术建成之后AV瘘成功地熟化之时，它可以以低并发症风险和低校正几率起作用数年。然而，报道的AV瘘非熟化比率很广泛地变动，但保持在约20－50％。非熟化一般被定义为不能允许用于透析的瘘的重复性插管，或在手术建成之后12周内不能获得充足的透析血流。AV瘘非熟化的发生可能部分地取决于用于形成AV瘘的血管的质量和大小。血管特征的手术前评定已经显示了在鉴定用于AV瘘建成的适合的血管中具有有益的效果。

血管通路结构的失效可归因于各种不同的急性和慢性现象的累积效应，特别是在接合点和它的下游周围物的所谓“趾部”处。例如，AV移植可能在静脉接合侧的接合点处发展出移植相关的狭窄和移植相关的闭塞。在一份公开的报告中，从患有移植相关的接合性狭窄的患者取下的片段的组织学检查揭示了由平滑肌细胞和细胞外基质构成的内膜增生。移植血栓形成也可能在ePTFE透渗析移植中引起血管通路功能障碍。此外，在静脉和动脉的一般分离之后使静脉段暴露于动脉血流和压力可能引起不可避免的缺血和重灌注损伤。外科操作，例如缝合，也可以引起对静脉和动脉中血管中层的内皮和平滑肌细胞的直接伤害。在天然或移植接合的建成期间对动脉和静脉内皮的损伤可能影响开放和闭塞率。除了在血管通路结构的形成期间与切割和缝合静脉和动脉相关的物理伤害之外，提高的壁压力和剪切力也可能引起对内皮的物理和/或生物化学的损伤。已经暗示，动脉血压可能改变内皮生长调节化合物的正常产生，以及在静脉的血管中层产生形态学的和生物化学的改变。

血管通路失效的当前治疗是外科校正或有或没有展伸的血管成形术。在这些一般为多病的患者中外科治疗可能是危险的，血管成形术的和展伸的长期结果由于它们自身的失败率一般是令人失望的。为了血液透析目的以及为了外周循环而改善血管通路的目标是维持原始移植位置的解剖学完整性，以允许血液流速来支持透析治疗或外周旁路位点具有充足血流。