[发明专利]一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二肽的制备方法，确切地说是种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。

背景技术

L-丙氨酰-L-谷氨酰胺作为谷氨酰胺的供体，为肠外营养用药，为接受肠外营养的病人提供谷氨酰胺，补充氨基酸溶液。现有的制备L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法中，采用谷氨酰胺为原料，与D-2-卤代丙酸进行缩合、酸化、氨解制得。这种方法使用的原料谷氨酰胺价格昂贵，生产成本高；收率为60-80%，收率较低，不适用于工业生产。还有一种制备方法是：氯甲酸异丁基酯与N-甲酰基L-丙氨酸在氮气和低温情况下反应，再滴加N-甲基吗啉和L-谷氨酰胺，经过处理得到产品。这种方法所涉及的反应原料较多，反应复杂；反应温度在-18℃，并且需要氮气保护，反应条件要求苛刻。

发明内容

本发明的目的是提供一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，具有原料价格低、产物收率高、纯度高、反应条件温和等优点。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，包括以下步骤： 

①将一元醇加入反应釜中，再向反应釜中加入L-谷氨酸，L-谷氨酸与一元醇的摩尔比为1：10-18.5，冷却至0-5℃，加入强酸作为催化剂进行酯化反应，温度为20℃，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5℃，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0℃下保温1-2小时，过滤，用一元醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到白色固体； 

②向另一反应釜中加入乙酸乙酯和步骤①制得的白色固体，再加入强碱弱酸盐调剂pH=8-9，再滴加与L-谷氨酸同摩尔量的D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加强碱弱酸盐保持pH=8-9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0-5℃；滴加浓盐酸调pH=1-2，分液，将分液后的水相用乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到油状物； 

③将步骤②得到的油状物分四次加入油状物重量4倍的浓氨水中，加入温度为25℃，在50-60℃条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量4倍的水中，滴加L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品重量2-4倍甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品。

所述的一元醇为甲醇、乙醇或者异丙醇。

所述的强酸为浓硫酸或者浓盐酸。

所述的强碱弱酸盐为碳酸钾、碳酸钠或者碳酸氢钠。

所述的一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，具体步骤如下：

 ①将无水甲醇7500ml（185mol）加入反应釜中，再向反应釜中加入1470g（10mol）L-谷氨酸，冰盐浴冷却至0-5℃，滴加浓硫酸586g作为催化剂，滴加完毕进行酯化反应，反应温度为20℃，液相检测L-谷氨酸反应完毕为止；降温至0-5℃，滴加三乙胺至pH=7-8，滴加完毕后在0℃下保温2小时，过滤，用1000ml无水甲醇洗涤滤饼，洗涤后在50℃温度下干燥，得到L-谷氨酸甲酯1530g； 

②向另一反应釜中加入5000ml乙酸乙酯和步骤①制得的1530gL-谷氨酸甲酯，再加入碳酸钠调剂pH=8-9，再滴加1205g(9.5mol)D-ɑ-氯丙酰氯，同时滴加碳酸钠保持pH=8-9；滴加完毕后，保温1h，保温温度0-5℃；滴加浓盐酸调pH=1-2，分液，将分液后的水相用500ml/次的乙酸乙酯提取两次，提取后的溶液与分液后的有机相合并，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到2390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸甲酯的油状物； 

③将步骤②得到的2390g含有D-ɑ-氯丙酰-L-谷氨酸甲酯的油状物分四次加入9560g的浓氨水中，加入温度为25℃，在50-60℃条件下反应8-10小时，减压浓缩掉氨水，得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品1950g；将L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于7800g的水中，滴加7800g甲醇，滴加温度为50℃，滴加完毕后降温析晶20小时，过滤得到L-丙氨酰-L-谷氨酰胺精品1845g。

    所述的一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，具体步骤如下：