[发明专利]干扰素-α向乙型肝炎感染的患者的连续皮下施用

说明书

相关申请的交叉引用

本申请在第119(e)部分下要求2011年10月26日提交的美国临时申请系列号61/551,798的优先权，其内容通过引用并入本文。本申请涉及美国申请系列号12/848,856和国际申请号PCT/US2010/54755，其内容通过引用并入。

技术领域

本发明涉及疗法，所述疗法包括施用干扰素-α来治疗病理学状况(例如乙型肝炎病毒感染)。具体地，本发明涉及方法和系统，其以控制患者的体内干扰素-α水平的方式施用干扰素-α，以便优化治疗方案的结果。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一项重大的公共卫生挑战，据估计，仅在美国就有730,000个慢性感染的成年人，每年的财政负担为13亿美元。目前可得到的治疗选择包括肠胃外药剂和口服药剂，所述药剂作用于不同的宿主和病毒靶标。这些包括：诸如标准的干扰素和聚乙二醇化的干扰素(peg-干扰素)等靶向在宿主细胞膜上的受体的药剂，和抑制HBV RNA依赖性的DNA聚合酶的核苷酸和核苷类似物。

HBV病毒通过下述方式传播：血液和血液制品，静脉内药物滥用者的针头污染，性传播，和从受感染的或携带者母体向婴儿的垂直传播。在全球范围内，该疾病最常见于东南亚、非洲和南美的部分地区。在这些地区，向早期年龄的婴儿的垂直传播会导致高比例的受感染个体变成乙型肝炎的慢性携带者。HBV可以造成暴发性肝炎，即一种快速渐进的、经常致死形式的疾病，其中肝脏的大量部分被破坏。作为慢性乙型肝炎感染的结果，获得乙型肝炎的男性婴儿具有大约40％的机会死于肝硬化或原发性肝细胞癌。在出生时被感染的女性具有约15％的机会死于慢性乙型肝炎感染的类似死亡。尽管患者通常会从急性肝炎康复，在有些患者中，高水平的病毒抗原在血液中持续延长的时段或不确定的时段，造成慢性感染。慢性感染可以导致慢性持续性肝炎。慢性持续性肝炎可以造成疲劳、肝硬化和肝细胞癌(一种原发性肝癌)。HBV诱发癌症的机理是未知的，尽管据假定，它可能直接地触发肿瘤发展，或通过与感染有关的慢性炎症、肝硬化和细胞再生间接地触发肿瘤发展。

由于当前的临床实践仅在一部分受感染个体中导致HBV的清除，非常渴望新的疗法。另外，当前的治疗方案持续延长的时间段，且患者经常遭受许多不利的剂量依赖性的副作用，包括严重的流感样征状，所述征状可以不利地影响患者顺应性和结果。因此，需要改良的用于治疗病毒感染诸如乙型肝炎的方法，尤其是用于施用干扰素-α的方法和系统的开发，所述施用以优化对包含该药剂的治疗的应答和治疗结果的方式进行。

发明内容

本文提供的公开内容包括从临床试验得到的结果，所述临床试验用于研究与利巴韦林相组合的干扰素-α在经历慢性丙型肝炎治疗的患者中的连续皮下施用。从该试验得到的临床数据表明，干扰素-α的连续皮下施用可以用于维持干扰素-α的体内浓度高于临界效力阈值延长的时间段，这会促进宿主中的病毒清除。

尽管在下面讨论的临床试验中用干扰素-α治疗的传染性病原体是丙型肝炎病毒，与持久的干扰素-α水平有关的方法和数据可以适用于某些其它治疗背景中。具体地，干扰素-α具有有效的抗病毒活性，但是不会直接地作用于病毒或复制复合物。相反，干扰素-α通过诱导IFN刺激的基因(ISG)而起作用，这会在细胞内建立非病毒特异性的抗病毒状态(参见，例如Bekisz等人，Growth Factors 22，243-251(2004)和Sen，Annu.Microbiol.55，255-281(2001)。微阵列分析表明，数百个基因会被干扰素-α诱导，许多与抗病毒活性有关，但是其它基因参与脂质代谢、细胞凋亡、蛋白降解和炎症细胞应答。另外，干扰素-α会促进记忆T-细胞增殖、预防T-细胞凋亡并刺激天然杀伤细胞活化和树突细胞成熟。在该背景下，如果以导致持久的该细胞因子水平的方式施用(例如经由连续输注泵)，据信，这样的外源地施用的干扰素-α会防止免疫耗竭，并增强针对乙型肝炎病毒的适应性免疫应答。