[发明专利]2-硫代-6-氮杂尿苷在制备抗HIV-1病毒的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药生物领域，具体涉及2-硫代-6-氮杂尿苷在制备抗HIV-1病毒的药物中的应用。

背景技术

病毒的耐药性是目前艾滋病药物治疗中最亟需解决的问题。耐药是病毒的药物作用靶位蛋白变异的结果。因为耐药株经常对一组抗病毒药物耐药，并且同一类药物之间交叉耐药非常常见。HIV-1之所以能够迅速产生针对现有临床应用的抗病毒药物的耐药性，其主要根源在于这些药物所针对的靶点都是病毒本身。而病原病毒天然就具有高变异的特点，在药物的选择压力下，很容易引起病毒的迅速变异从而产生耐药。因此，解决HIV-1的耐药性问题的关键之一在于必须突破传统的“以病原病毒本身为靶”的药物发展模式。

在生物进化的漫长过程中，宿主细胞会形成针对不同病原病毒的防御体系，而病毒也会形成特异性的拮抗机制，以逃避宿主细胞的抑制作用。最近研究发现，宿主限制因子BST-2（也命名为Tetherin/HM1.24/CD317）可抑制包括HIV-1在内的多种包膜病毒的释放。BST-2属II型整合膜蛋白，整个蛋白为同源二聚体，异源糖基化，大小为30-36kDa。BST-2在多种细胞中均有表达，包括末端分化B细胞、骨髓基质细胞、激活的T细胞和树突状浆细胞、Hela细胞，并且干扰素诱导可显著增强表达水平。

BST-2将新生的成熟HIV-1病毒颗粒束缚在细胞膜表面，阻止其释放。束缚的病毒颗粒被内吞到细胞的CD63内体结构（CD63-positive endosomal compartments）中降解。研究表明，BST-2不仅可以阻止游离病毒颗粒的释放，而且可以抑制HIV-1病毒颗粒的主要传播方式—细胞间扩散。

HIV-1通过其编码的辅助蛋白Vpu来拮抗BST-2的抑制作用。Vpu通过其跨膜区同BST-2跨膜区相互作用，下调膜表面BST-2，使BST-2远离其作用位点，并且通过溶酶体途径降解BST-2，从而提高病毒释放。如能阻止Vpu降解BST-2，提高细胞表面BST-2含量，则可以抑制病毒释放，从而达到抗病毒效果。

化合物2-硫代-6-氮杂尿苷（2-thio-6-azauridine，CAS号：27089-56-1）是一种核苷类似物，是乳清酸核苷单磷酸脱羧酶（orotidine monophosphate decarboxylase）的抑制剂。最先报道该化合物具有抗多种RNA病毒活性，如日本脑炎病毒（Japanese encephalitis virus）、黄热病毒（yellow fever virus）、白蛉热病毒（sandfly fever virus）、西尼罗病毒（West Nile virus）、副流感病毒（parainfluenza virus）。也有文献报道其具有抗肿瘤的活性，对小鼠L1210白血病体内体外实验均有活性，其抗肿瘤机制是通过抑制嘧啶核苷酸的从头合成途径。该化合物细胞水平的毒性较小，半数抑制浓度（IC₅₀）大于1000μg/ml。

现有技术中，未见化合物2-硫代-6-氮杂尿苷在制备抗HIV-1病毒的药物方面的报道。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供2-硫代-6-氮杂尿苷在制备抗HIV-1病毒的药物方面的新用途。

本发明提供2-硫代-6-氮杂尿苷在制备抗HIV-1病毒的药物中的应用。

优选地，所述的药物为HIV-1的辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2的抑制剂。

优选地，所述的药物为提高细胞表面BST-2含量的药物。

更优选地，所述的药物为抑制HIV-1病毒释放的药物。

由于2-硫代-6-氮杂尿苷能够抵抗HIV-1病毒，因此能够将2-硫代-6-氮杂尿苷作为有效成分制备抗HIV-1病毒的药物。

本发明还公开2-硫代-6-氮杂尿苷作为HIV-1的辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2的抑制剂的应用。本发明人经研究意外地发现，2-硫代-6-氮杂尿苷能抑制HIV-1的辅助蛋白Vpu对宿主限制因子BST-2的降解，因此2-硫代-6-氮杂尿苷能作为HIV-1的辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2的抑制剂。

本发明还公开2-硫代-6-氮杂尿苷在抑制HIV-1的辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2中的应用。2-硫代-6-氮杂尿苷能抑制HIV-1的辅助蛋白Vpu对宿主限制因子BST-2的降解。

本发明还公开2-硫代-6-氮杂尿苷在提高细胞表面BST-2含量中的应用。2-硫代-6-氮杂尿苷能提高细胞表面BST-2含量。