[发明专利]一种奥氮平固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属化学制药领域，具体涉及一种奥氮平固体制剂及其制备方法。

背景技术

由于社会和发展的高速发展，人们在承受了越来越大的工作和生活压力的同时，精神疾病也逐渐增多。据统计，精神病在我国的疾病总负担的排名中已经跃居首位，超过了心脑血管、呼吸系统和恶性肿瘤等疾病。我国各类精神病患者人数在1亿以上。

精神分裂症是一种持续、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最为严重的一种。WHO预计精神分裂症的终身患病率为3.8‰-8.4‰，美国的研究终身患病率高达1.3%，国内12地区流行病学调查：其中精神病分裂症的终身患病率为5.6‰。该病是一种慢性病，其高复发率、高致残率是直接导致患者贫困和其家庭因病返贫的直接原因，是国家重点防治的精神疾病。目前治疗精神分裂症在选择药物时，应因人而异和因症状而异，从临床精神医学发展的方向来看，无论是阳性还是阴性症状都应首选第2代抗精神病药。世界精神卫生协会治疗规则系统推荐，一般以第2代抗精神病药物作为一线药物选用。而在阳性症状和阴性症状控制方面，第2代抗精神病药物中以奥氮平疗效最佳。

精神分裂症同时是一种常见的病因未被明确的精神疾病，据流行病学推算，我国目前约有1000万的精神分裂症患者。目前精神分裂症治疗的首选方式为药物治疗，其中非典型抗精神病药物已经成为治疗精神分裂症的首选药物。奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮五种非典型抗精神病物是我国最常使用的非典型抗精神病药物，被我国精神科医师称为精神分裂症治疗的“五朵金花”。其中奥氮平以显著的临床疗效、卓越的TTD（停药前持续服药时间）、极低的不良反应受到临床医生的广泛认可，以48%的市场份额占有率远远领先于其他非典型抗精神病药物。

传统的治疗精神病药以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表，虽然对阳性症状有一定疗效，但对阴性症状如淡漠、孤僻、少语和思维贫乏等疗效差。而且坐立不安、流涎、颤抖、动作迟缓等锥体外系反应较常见，少数病人还会出现迟发性运动障碍和恶性症状。

氯氮平是最早发现的非典型抗精神病药物，为二氮卓类化合物，是新型的抗精神病药，广泛应用于临床，主要用于各种精神分裂症和多种精神病和兴奋躁动症状，因有产生粒细胞缺乏的危险，主要用于传统的抗精神病药无效或锥外体系反应严重的患者。奥氮平化学结构与氯氮平接近，保持了氯氮平的治疗效果，尤其是对难治性的精神分裂症有一定的疗效。经国外170万例患者的临床观察，未见导致粒细胞缺乏，极少发生癫病、流涎、体位性低血压。

奥氮平是一种已上市的第2代抗精神病药物，适用于治疗精神分裂症、双向情感障碍、焦虑症和抑郁症。该药最早由礼来公司开发，1996年9月经过美国FDA和欧盟EMEA批准后于美国和欧洲同时上市。

精神分裂症患者急性期和双向情感障碍躁狂相时，常常出现患者拒绝服药，口腔中藏药及吐药最常见，精神分裂症患者用药依从性问题普遍存在。研制一种提高病人服药依从性，而且活性成分吸收快的药物制剂一直是研发人员急待解决的问题。此外，奥氮平本身性质存在对水分敏感、易变色、各种结晶和无定形形式的亚稳性以及在配制成片剂后存在易降解的问题。

WO2005/009407公开了一种包含奥氮平颗粒或粉末的药物组合物，其中所述的奥氮平颗粒后粉末具有一种包含乳糖和/或甘露醇的包衣，通过这种方式避免奥氮平降解。WO2008/004033公开了一种包含抗氧化剂的奥氮平制剂。上述技术方案都旨在解决奥氮平制剂的稳定性问题，但其要么效果不佳，要么并未给出具体的效果数据证明技术效果，只是给出了一种猜测。而关于如何提高患者对奥氮平服药依从性的研究，中国专利申请201010514418.6公开了一种经口腔黏膜吸收的奥氮平药物，其主要采用崩解剂促进药物在口腔中吸收，但该方案制得的药物崩解时限较长，患者体验感差。

发明内容

本发明旨在提供一种能够解决上述问题的剂型，实现快速崩解吸收、方便服用，提高患者用药依从性，生物利用度较高，且稳定性好的药物制剂，从而达到提高疾病控制率的目的。具体地，是提供一种可在口腔中快速溶解吸收的药物剂型，以克服奥氮平给药不方便等问题。

本发明的奥氮平固体制剂，具体包括：

（a）经微粉化的片芯；

（b）包围在片芯外层的药物层，所述药物层包含奥氮平平均粒径为0.1-45μm；

（c）包围在奥氮平涂层外的包衣层；

任选地，所述制剂中还包括其他药用辅料。

具体的，所述经微粉化的片芯中各成分的平均粒径为10-300μm，更优选100-200μm。