[发明专利]一种5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球制备方法

说明书

技术领域

本发明属于结肠癌定位释放治疗药物和高分子材料的技术领域，具体涉及一种具有pH敏感性和时滞性的5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球制备方法。

背景技术

   结、直肠癌是目前全球发生率位于第三的癌症，年死亡人数达到65.5万人。5-氟尿嘧啶（5-FU）是治疗结肠癌首选药物。但同时具有体内代谢快、半衰期短(10～20min)、生物利用度低，对正常细胞的毒性大、对肿瘤细胞选择性差等缺点，而且静脉注射到达结肠浓度低，病人顺从性差，口服制剂还会引起严重得胃肠道反应及骨髓中毒等副作用。为了克服5-FU的上述缺点，提高大肠癌治疗效率，研制5-FU口服结肠定位释药体系备受关注。该释药体系可以将药物定位于结、直肠释放，以提高病变部位药物的局部浓度，减少药剂用量，降低全身副作用，从而提高化疗的有效性和安全性，可门诊治疗，成为结直肠癌辅助治疗的一个新趋势。

分子印迹聚合物(MIPs)是被精心裁制的一类功能聚合物材料，其内部分布有大量模板分子的印迹空穴，这些空穴在尺寸大小、空间结构、结合位点等方面与模板分子高度地相互匹配，使得分子印迹聚合物对模板分子具有特异的识别选择性与优良的结合性。若模板分子为药性物质，印迹空穴则可视作为药物的储存器，空穴对药物的结合力能有效地延缓药物分子的释放过程；而且还可以根据外界环境的变化，改变空穴对药物分子的结合能力，控制药物的释放过程，从而形成环境敏感型缓控释给药系统。目前报道的应用分子印迹技术制备的5-氟尿嘧啶口服结肠定位释药体系主要是通过传统本体聚合法制得,该方法制备过程繁琐，研磨过程中，不少印迹空穴遭到破坏，pH敏感性不强，在模拟小肠液药物累积释放率已经超过30%[Francesco Puoci , Francesca Iemma , Giuseppe Cirillo , Nevio Picci , Pietro Matricardi and Franco Alhaique . Molecules 2007, 12：805]，或者其释放时间不超过6个小时[Baljit Singh, Nirmala Chauhan. Acta Biomaterialia,2008(4): 1244]。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，如何提供一种新型的、制备工艺简单的、能够在胃和小肠前端不释放，在结肠部位缓慢释放的优良的口服结肠癌定位释药体系，特别是如何以5-氟尿嘧啶（5-FU）为模板,提出了一种新型的表面分子印迹方法，制备具有pH敏感性和时滞性的5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球。

本发明所采用的技术方案是：一种5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球制备方法，其特征在于按照如下的步骤制备：

步骤一，将对苯乙烯磺酸钠溶解于纯净水中，加入5-氟尿嘧啶，搅拌获得预聚合物；功能单体对苯乙烯磺酸钠（SSS）与模板分子5-FU是通过静电相互作用形成非共价键。

步骤二，将乙烯醇微球加入至上述预聚合物中，再加入交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺，通氮气以排除空气后，加入引发剂和催化剂，氮气保护条件下反应，获得5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球。

作为一种优选方案：步骤一中，所述纯净水的质量为所述对苯乙烯磺酸钠的7倍，所述5-氟尿嘧啶的摩尔数为所述对苯乙烯磺酸钠的摩尔数的50%-75%。

作为一种优选方案：步骤二中所述交联聚乙烯醇微球的质量为所述对苯乙烯磺酸钠质量的1/19-1/11，所述N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的摩尔数为所述对苯乙烯磺酸钠摩尔数的1/7-1/3。

作为一种优选方案：步骤二中所述的引发剂为硫酸铈铵溶液，催化剂为浓硫酸，其中所述苯乙烯磺酸钠、所述交联聚乙烯醇微球、所述硫酸铈铵、所述硫酸的质量配比中，苯乙烯磺酸钠为100份，交联聚乙烯醇微球为5.4份-8.9份，硫酸铈铵3.6份-5份，浓硫酸为3.6～5：12×10^-2～20×10^-2份，反应温度为35℃-45℃，反应时间为6h-8h。

作为一种优选方案将5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球过滤，用NaOH、NaHCO₃或Na₂CO₃对获得5-氟尿嘧啶分子表面印迹微球进行洗脱，直至紫外检测不到洗液中模板分子的存在，再用蒸馏水反复洗涤至中性，真空干燥至恒重。