[发明专利]一种光学活性药物中间体的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及光学活性中间体的制备技术领域，尤其涉及一种具有光学活性的3-氨基哌啶烷、3-氨基吡啶烷及其衍生物的制备方法。

背景技术：

具有光学活性的3-氨基哌啶及其衍生物是合成手性药物的关键中间体。例如，可用于合成分别由BI公司和Takeda公司研发的用于治疗糖尿病的DPP-IV抑制剂Linagliptin和Alogliptin benzoate。另外，Wyeth于2009年申请的专利US7550485等文献报道了3-氨基哌啶可合成一类单胺重摄取抑制剂，可用于治疗血管舒缩症状或中度抑郁。其它还有一些文献报道，3-氨基哌啶可以用于合成一类组胺4受体抑制剂、蛋白激酶抑制剂等。

具有光学活性的3-氨基吡咯烷及其衍生物是合成手性药物或农药的关键中间体。例如，Basilea于2003年申请的专利WO2004013097中介绍了3-氨基吡咯烷在合成乙烯吡咯烷酮头孢菌素类药物中的应用。这些化合物具有高效的抗菌活性，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的抗菌性。在专利US4854418中，3-氨基哌啶烷及其衍生物被用做合成喹诺酮类抗菌药的重要中间体，而喹诺酮类化合物是众所周知的对革兰阴性菌有很强的抗菌性。

文献Journal of Medicinal Chemistry,1992,35,1764-1773及Pfizer公司1988年申请的专利US4851418中报告了合成3-氨基吡咯烷及其衍生物的合成方法：

该路线虽然步骤少，但起始原料(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇价格很高，而且最终产物的光学纯度只有92%，还需要再想办法精制才能得到理想光学纯度的产品。同时，合成工艺中使用了叠氮化钠，具有很高的危险性，用此化合物时对操作设备以及操作人员的安全性、三废处理及环保等要求都很高，会提高工业化生产成本。

上海雅本化学有限公司2007年申请的专利ZL200710037261.0中提到了从3-(N-乙氧羰基亚甲氨基)丙酸乙酯出发来制备消旋的衍生物。然后对消旋的衍生物进行手性拆分得到光学活性的3-氨基吡咯烷的衍生物。以下为报道的合成路线：

该方法从价廉易得的原材料出发，合成步骤也少，最终产品光学纯度可达到99%。但该方法在最后的操作中涉及到手性拆分，从其实施例来看一般只达到30%-40%的收率，对产品的浪费极大，成本也会极大的增加。

Basilea于2003年申请的专利WO2004013097报道了如下的合成路线：

该方法是用盐酸羟胺来关环，且需要用到雷尼镍及钯碳，工艺非常繁琐，操作也不便。

Takeda于2007年申请的专利WO2007112368中描述了光学活性的3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，合成路线如下：

该方法中用到了氢化锂铝，危险性大，工业化生产有难度。

Kaneka于2008年申请的专利WO2008102720中也提到了光学活性3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法，合成路线如下：

该方法第一步就涉及到了动力学拆分，需要浪费大量的起始原料，成本也就会相应增加。

Dow Global Technologies inc公司于2006年申请的专利WO2007075630中提到了用如下的方法来制备3-氨基哌啶盐酸盐：

该方法以3-氨基吡啶为原料，经吡啶环高压氢化和拆分两步直接得到R-3-氨基哌啶，总反应步骤虽然短，但反应都不容易。氢化吡啶环时，用钯碳催化时，得到的副产物太多，反应的选择性较小，后处理纯化困难，而用铑碳催化时，需要3.0MP的高压才能达到较好的效果，但需要大量的铑碳，成本高，且难以工业化应用。另外，用DBTA等拆分剂进行拆分时，拆分效率也相当低，很难达到高光学纯度的要求。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于针对上述方法中存在的各种不足，设计一条成本低、工艺简便、易于工业化的通用的制备光学活性3-氨基哌啶烷、3-氨基吡咯烷及其衍生物的方法。

本发明以非常廉价易得的光学活性化合物D-谷氨酸或其类似物为起始原料，从而一开始就确定了化合物的手性特征，不用采用手性拆分的方法来制备手性待征，从而节约了成本，另外，在特定的条件下同时脱掉两个氨基的保护基团，从而得到产品，缩短了反应条件，也进一步的降低了成本。

本发明的合成路线如下：

其中n为1或2或3；