[发明专利]一种抗高血压药物增效剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体地说是一种适于营造抗高血压内环境，使抗高血压药物增强降压疗效的制剂。

背景技术

高血压是常见的心血管疾病，常常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。大量研究证实，心血管疾病的发病率和死亡率与收缩压和舒张压呈显著正相关，有效降低血压是心血管疾病防治的关键；高血压对于脑卒中的影响显著大于冠心病，每年因高血压并发脑卒中造成的死亡率和致残率相当惊人，其重要原因是高血压控制不理想。

血压的良好控制,除了大力推行健康的生活方式外，主要取决于抗高血压药物的降压效果及患者服药的依从性。患者服药的依从性与药物的降压效果、不良反应、每日服药次数等密切相关。因而，如何提高降压药物的疗效、减轻药物不良反应、减少药物的服药次数，是提高降压达标（要求血压持续控制在<140/90mmHg）率和服药依从性的关键。有效控制血压并降压达标，就能显著降低心脑血管事件、心力衰竭和慢性肾病的发生率和死亡率。目前，具有循证医学证据，能够显著降低心脑血管事件发生率和死亡率的抗高血压药物主要分为五大类，即利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）。α- 受体阻滞剂为第6 类降压药，现在不推荐作为一线降压药物使用。

学术界提出“10mmHg法则”，即每一种降压药物仅能降低收缩压约10 mmHg左右。单药治疗的降压达标 (血压＜140/90mmHg）率不超过20%—30%（J Hypertens 2007；25：1105-1187）。在大型临床试验中证实，许多抗高血压药物单一药治疗仅仅降低诊所血压约3mmHg左右。如HOPE试验，采用雷米普利每日10mg（已经相当常用剂量的2倍），与对照组相比，动态血压收缩压降低10 mmHg左右，而诊所血压仅仅降低3mmHg左右；国内FEVER研究，采用钙拮抗剂非洛地平每日10mg（已经相当常用剂量的2倍），与对照组相比，也仅仅降低诊所收缩压3mmHg左右。除此之外，单一降压药物降压效果不好时，倍增其药物剂量其降压疗效仅增加20%, 而副作用却显著增多, 从而限制单一用药充足剂量的使用。为了获得更好的降压疗效，降压达标，临床上通常把不同降压机制的抗高血压药物联合应用，以获得作用累加、 协同或互补的效果。

为了显著降低心脑血管事件，必须有效控制血压并降压达标。高血压人群降压达标率，即高血压人群中血压控制到＜140/90mmHg的百分率是重要指标。我国是高血压和脑卒中的高发大国，高血压的患病率为18.8%，高血压患者已高达2亿。然而，高血压的控制率，即高血压人群降压达标率，仅为6.1%；美国为34%（高血压病杂志2004；32：1060-1064）。提高高血压人群的降压达标率是心血管疾病，包括脑卒中防治的关键。

螺内酯（Spironolactone）为醛固酮受体拮抗剂，由于常规剂量应用存在许多严重不良反应，英国高血压指南将其推荐为治疗难治性高血压的第四线降压药物，所以主要用于难治性高血压的辅助治疗。螺内酯在辅助治疗高血压时，中国药物工具书（陈新谦金有豫汤光主编. 新编药物学. 第17版. 北京：人民卫生出版社，2011：578-579）推荐剂量为：每日起始剂量40-80mg，分2-4次口服，至少用药2周。

螺内酯的主要不良反应包括：男性乳房发育、乳房胀痛、阳痿、性功能低下；女性乳房胀痛、声音变粗、毛发增多、月经失调。消化系统反应为恶心、呕吐、胃痉挛、消化溃疡、腹泻等胃肠反应；长时间应用会发生走路不协调，头痛。其余不良反应还包括暂时性血清肌酐、尿素氮增高，轻度高氯酸中毒等。RALES试验中，螺内酯治疗严重心力衰竭时显著降低全因死亡率和心血管死亡率，每日平均剂量26.5毫克，10%的患者出现严重血钾增高，10%的患者发生男性乳房发育或乳房胀痛（N Engl J Med 1999；341：709-717）。RALES试验发表5年后研究发现，严重心力衰竭患者因应用小剂量螺内酯导致严重高钾血症和高钾血症造成的总死亡率显著增加了（N Engl J Med 2004；351：543-551）。在英国进行的ASCOT试验表明，作为第四线降压药物加用螺内酯，每日剂量25-50毫克（中位数为25毫克），6%的患者发生了男性乳房发育和乳房胀痛；2%的的患者发生了血清电解质异常，主要是高血钾（Hypertens 2007；49；839-845）。