[发明专利]厄洛替尼的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物厄洛替尼的新的合成方法，属于创新药物制备的技术领域。

背景技术

厄洛替尼是生产抗肿瘤药物盐酸厄洛替尼的一种重要中间体，盐酸厄洛替尼是（Erlotinib Hydrochloride，商品名：特罗凯）是一种表皮生长因子酪氨酸激酶的选择性抑制剂，目前主要用于非小细胞肺癌的治疗。

目前厄洛替尼的技术主要采用美国Pfizer Inc. N.Y的Schnur , Rodney.C等报道的美国专利US5747498公开的制备方法：以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为主原料，采用醚化、硝化、还原、氯代等步骤得到厄洛替尼。但是，该方法的收率比较低，还原采用昂贵金属催化剂，产物分离采用柱分离，不适合工业化，其合成路线如下： 

    另外，沈鑫等在中国专利CN101463013中报道了一种新的厄洛替尼的合成方法，以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经过腈化、醚化、硝化、酰化、还原、氯代、环化得到厄洛替尼，但是此方法存在步骤冗长，生产成本高缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺简单，反应周期短，环境友好成本低廉的厄洛替尼的合成方法。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种厄洛替尼的合成方法，其特点是，其步骤如下：

（1）以3,4-二羟基苯甲醛、氯乙基甲基醚为原料，在反应溶剂和碱作用下反应，将羟基转化为醚基得到化合物1即3,4-二（甲氧基乙氧基）苯甲醛；

所述的反应溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲苯和二甲苯的一种或几种混合；原料 3,4-二羟基苯甲醛与氯乙基甲基醚的投料摩尔比为1:0.5～3；

（2）化合物1和盐酸羟胺在反应溶剂作用下反应得到化合物2即3，4－二（甲氧基乙氧基）苯腈；

所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、苯和二甲苯的一种或几种混合；化合物1与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:1～3；

（3）化合物2在硝酸中硝化得到化合物3即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－硝基苯腈；硝酸的质量分数为50%-85%；反应时间1-24小时，反应温度为0-80℃；化合物2与硝酸的投料摩尔比为1:3～12；

（4）化合物3还原得到化合物4即2-氨基-4,5-二-(2-甲氧基乙氧基)苯腈；反应的溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中一种或几种混合；还原剂为还原铁粉、水合肼、硼氢化钠、保险粉中的一种或几种混合；反应温度为10-90℃；

（5）3-氨基苯乙炔和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在反应溶剂下反应得到化合物5即4，5－二（甲氧基乙氧基）－2－腈基苯脒；所述的反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；反应温度为30-150℃；3-氨基苯乙炔和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1:0.8～3；

（6）化合物4与化合物5成环反应得到厄洛替尼；

反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合；催化剂为乙酸、盐酸、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的一种或几种混合；反应温度为30-150℃；化合物4与化合物5的投料摩尔比为1:0.8～3。

本发明所述的合成方法技术方案的步骤（1）中，所述的碱可以为无机碱或者有机碱，无机碱优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种混合；有机碱优选三甲胺、三乙胺、三丙胺的一种或几种混合。

本发明的具体合成路线如下：合成路线中，分子式下标注了（1）的为本发明所述的化合物1，其余类同。

与现有技术相比，本发明的优点是：本发明合成方法不需要经过4-氯喹唑啉中间体，避免使用高危险、高污染的卤化试剂，如氯化亚酚、三氯氧磷等，并且剔除了收率低且不好控制的氰基水解成酰胺反应步骤，反应的收率都较高，分离方便。本发明不使用氢气，操作安全简单，还原介质为适量的常用溶剂，溶剂可回收；常压即可顺利还原，不需要高压反应器，在产物的后处理过程中，可省去用有机溶剂多次抽提反应液的精制操作步骤，只需水洗干燥即可。本发明方法后处理简便，还原转化率及收率高，目的化合物的化学结构与传统合成方法所得结构一致。本发明生产工艺对环境污染小，产品质量安全可靠稳定。

附图说明

图1为本发明方法合成得到的产物厄洛替尼的核磁氢谱图；

图2-3为合成得到的产物厄洛替尼的的ESI质谱图。

具体实施方式