[发明专利]一种卡贝缩宫素的固相合成方法无效
| 申请号： | 201210255959.0 | 申请日： | 2012-07-23 |
| 公开（公告）号： | CN102796178A | 公开（公告）日： | 2012-11-28 |
| 发明（设计）人： | 姚程成;杨毅跃;康国伟;鲁尧;蒙相峰 | 申请（专利权）人： | 无锡市凯利药业有限公司 |
| 主分类号： | C07K7/16 | 分类号： | C07K7/16;C07K1/06;C07K1/04 |
| 代理公司： | 北京联瑞联丰知识产权代理事务所(普通合伙) 11411 | 代理人： | 曾少丽 |
| 地址： | 214261 江*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 卡贝缩宫素 相合 成方 | ||
1.一种卡贝缩宫素的固相合成方法，包括：
(Ⅰ)由Rink Amide AM Resin依次偶联含Fmoc保护基氨基酸，得Fmoc-Cys(CH2CH2CH2COOCH2CH2CN)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin，再依次偶联剩余Fmoc-氨基酸得：Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(CH2CH2CH2COOCH2CH2CN)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin，脱保护基得Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys(CH2CH2CH2COOH)-Pro-Leu-Gly-Rink Amide AM Resin;环化，得卡贝缩宫素-RinkAmideAM Resin；
(Ⅱ)裂解、纯化、冷冻干燥得卡贝缩宫素。
2.根据权利要求1所述的一种卡贝缩宫素的固相合成方法，其特征在于，所述步骤(Ⅰ)中的Rink Amide AM Resin替代度为0.1~0.5mmol/g。
3.根据权利要求1或2所述的一种卡贝缩宫素的固相合成方法，其特征在于，所述步骤(Ⅰ)中的Rink Amide AM Resin依次偶联Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys-OH、X(CH2)3COOH、HOCH2CH2CN、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH和Fmoc-Tyr(Me)-OH，其中X为Br或Cl。
4.根据权利要求3所述的一种卡贝缩宫素的固相合成方法，其特征在于，所述步骤(Ⅰ)中的偶联试剂为1-羟基苯并三唑HOBt/N,N'-二异丙基碳二亚胺DIC或1-羟基苯并三唑HOBt/N,N'-二异丙基碳二亚胺DIC/4-二甲氨基吡啶DMAP，脱Fmoc保护剂为20%~25%的哌啶/N,N-二甲基甲酰胺DMF或哌啶/二氯甲烷DCM；脱-OCH2CH2CN保护基为四丁基氟化铵TBAF/四氢呋喃THF/N,N-二甲基甲酰胺DMF。
5.根据权利要求1或2所述的一种卡贝缩宫素的固相合成方法，其特征在于，所述步骤(Ⅰ)中的依次偶联Fmoc-氨基酸、XCH2CH2CH2COOH并封闭其羧基，得到含线性卡贝缩宫素-Amide AM Resin，环化，得卡贝缩宫素-Amide AM Resin，其中X为Br或Cl。
6.根据权利要求3所述的一种卡贝缩宫素的固相合成方法，其特征在于，所述步骤(Ⅰ)或(Ⅱ)的反应介质为无水N,N-二甲基甲酰胺DMF或二氯甲烷DCM，氨基酸活化温度为0~5℃，偶联温度为10~30℃，裂解初始温度为0~5℃，保持0.5h，逐渐升到20~30℃。
7.根据权利要求6所述的一种卡贝缩宫素的固相合成方法，其特征在于，洗涤试剂依次为无水DMF、MeOH、DCM、DMF。
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