[发明专利]具有抗肿瘤活性的化合物、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的化合物、制备方法、用途，以及含有它们的药物组合物。

背景技术

恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题，随着肿瘤分子生物学等学科的快速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质可能是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖，抗肿瘤药物研发的理念也随之发生了重大转变，从传统细胞毒类药物的研究(主要作用于DNA，RNA和微管蛋白)转向寻找针对细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物(参见彭珧，张怡轩，郑更新.新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展.沈阳药科大学学报，2007，24(7)：451-456)。与传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强等特点不同，基于细胞内信号转导通路的靶向抗肿瘤药物能够达到高选择性、低毒性的治疗效果(参见Aggarwal B B，Sethi G，Baladandayuthapani V，et al.Targeting cell signaling pathways for drug discovery：an old lock needs a new key.J.Cell.Biochem.2007，102：580-592；朱一婧，姜风超.以调控Ras信号传导为靶标的抗肿瘤药物研究进展.药学学报，2009，44(1)：1-10；万博，刘煜.作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂.药学进展，34(6)：256-263)。在分子靶向抗肿瘤药物中，蛋白酪氨酸激酶抑制剂的开发尤为引人注目，伊马替尼(Gleevec)、吉非替尼(Gefitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等药物先后被批准上市，坦度替尼(Tandutinib)、Neratinib等药物等正在临床研究阶段，充分证明了蛋白酪氨酸激酶是一个非常富有前景的抗肿瘤药物靶标(参见茆勇军，李海泓，李剑峰.等.蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物.药学学报.2008，43(4)：323-334；唐海涛，陈国广，方正，等.多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展.中国新药杂志.2009，18(6)：502-506)。

发明内容

本发明公开了一类结构式(I)化合物，药理实验证明，本发明的化合物具有优良的抗肿瘤活性。

本发明的化合物(I)结构式如下：

其中R任选代表卤素、甲基、三氟甲基或硝基；X代表O、CH₂、NH、CH₃CON、HOCH₂CH₂N或CH₃N。

X优选代表O。

所述卤素优选F、Cl或Br。

本发明的化合物(I)可用下列方法制备得到：

其中R和X的定义同前。

本发明的化合物(I)其药学上可接受的盐具有同样的功效。所述的药学上可接受的盐优选通式(I)化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐或醋酸盐。

化合物(I)或其药学上可接受的盐可以通过添加药学上可接受的载体制成各种制剂。在临床用于口服、注射等。

本发明的化合物(I)临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。

本发明优选下列部分化合物：

下面是本发明部分化合物的药效学实验及结果，试验中化合物代号的结构同上：

测定方法及实验结果

(1)MTT法

①采用细胞株：人白血病HL-60细胞；

②将对数生长期的细胞吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板；5×10³细胞/孔，每孔培养基100微升，37℃、5％CO₂培养箱中培养过夜；

③加入梯度浓度的受试化合物，在培养箱中再培养3天。

④加入5毫克/毫升的MTT液(20微升/孔)；继续培养4小时。

⑤吸出孔内培养液后，加入DMSO液(100微升/孔)，将培养板置于微孔板扳荡器上振荡10分钟，使结晶物溶解。

⑥酶标仪检测各孔OD值(检测波长：570nm)；记录结果；按下列公式计算抑制率：抑制率(％)＝(OD对照-OD给药)/OD对照×100％，采用Logit法计算半数抑制浓度IC₅₀。

(2)SRB法