[发明专利]一种度他雄胺Ⅰ型晶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种度他雄胺晶型Ⅰ型晶的制备方法。 

背景技术

度他雄胺（dutasteride），化学名：N-[2,5-二(三氟甲基)苯基] -3-羰基-4-氮杂-5α雄甾-1-烯-17β-酰胺，其结构式如Ⅰ所示： 

               

度他雄胺是英国葛兰素公司(GlaxoSmithKline)开发的治疗良性前列腺增生药物。美国FDA于2001年11月20日首次批准度他雄胺上市，其作用机制是通过抑制I型和II型两种5α-还原酶，来抑制二氢睾酮(DHT)的释放，达到减小前列腺体积，降低患者急性尿潴留和手术治疗的风险。

专利US5565467描述了N-[2,5-二(三氟甲基)苯基]-3-羰基-4-氮杂-5α雄甾-1-烯-17β-酰胺的合成方法，方法一：以N-[2,5-二(三氟甲基苯基)]-3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-17β-酰胺为原料，以二氧六环为溶剂，采用2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌和N,O-双（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺进行1,2-位氧化脱氢。反应结束后，采用柱层析的方法得到发泡的粗品，粗品采用1/1(v/v)的乙酸乙酯和正庚烷进行结晶，得到成品为白色固体；方法二：以3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸为原料，吡啶存在下，先与氯化亚砜反应后得到3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰氯，再与2,5-二(三氟甲基)苯胺进行酰胺化制备得到粗品，粗品用乙腈重结晶得成品。本发明人按照上述两种方法制备得到度他雄胺晶型，经粉末X-射线衍射测量，所得晶型均为度他雄胺Ⅰ型晶；方法一采用乙酸乙酯和正庚烷进行重结晶，获得晶型的收率较低，并且采用的是混合溶剂，很不经济；方法二采用乙腈重结晶，但在实际生产中残留溶剂很难控制，影响产品质量。 

US7022854公开度他雄胺无定型和Ⅱ型晶，同时也公开了一种制备度他雄胺Ⅰ型晶的方法，其具体过程如下：5.0克度他雄胺粗品搅拌溶解在25毫升二氯甲烷中，减压蒸除约80%的溶剂，加入50毫升环己烷，混合物在50℃~60℃搅拌约45分钟，在50℃~60℃过滤分离固体，并用10 毫升正己烷洗涤，所得固体在80℃~90℃干燥3小时，得到Ⅰ型晶度他雄胺4.5克。该方法在实施过程中蒸除二氯甲烷的量不容易控制，也不利于工业化生产。 

US2009203724提供了度他雄胺Ⅲ型晶及其制备方法。 

在已经公开的度他雄胺的晶型中，Ⅰ型晶是最稳定的，最适合药物制剂生产，但现有技术中制备Ⅰ型晶的方法仍存在许多不足，需要更好、更简便可控的方法制备Ⅰ型晶。 

  

发明内容：

本发明的目的在于提供一种制备度他雄胺Ⅰ型晶的改进的方法，该方法包括将无定形的度他雄胺分散在酯类溶剂保温一段时间，降温析出的固体即为度他雄胺的Ⅰ型晶。

本发明的方法克服了现有工艺的不足，将混合溶剂改为单一溶剂并提高收率，具有生产更简便、收率高、节约生产成本、环保等优点。 

本发明的方法中所述的无定形的度他雄胺的制备方法，可借鉴专利US7022854的方法，并全文引入参考，其具体操作方法为：10克度他雄胺粗品搅拌下溶解在60毫升甲醇中，过滤，并用20毫升甲醇洗涤，减压完全蒸干溶剂，得到的无定形度他雄胺9.8克。 

上述本发明的方法，所述酯类溶剂，包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸异丙酯、甲酸丙酯等单一酯类溶剂以及它们的混合溶剂，优选乙酸乙酯；酯类溶剂与无定形度他雄胺的体积质量比为0.5~30(毫升/克)，优选体积质量比为2~4(毫升/克)；无定形度他雄胺分散在溶剂中保温温度范围为：30℃~102℃，优选保温温度为50℃~77℃；搅拌保温时间为0小时~4小时，优选搅拌保温时间为40分钟~50分钟；所述降温是指温度降至-20℃~50℃，优选0℃~30℃；保温后降温到控温区间的时间为0小时~8小时，优选3小时~4小时。析出的固体过滤分离，进行干燥，常压干燥温度为80℃~90℃，减压干燥温度为70℃~80℃。