[发明专利]核苷酸和低聚核苷酸前体药物

说明书

本申请是2006年12月13日递交的申请号为200680050929.9，发明名称为“核苷酸和低聚核苷酸前体药物”的分案申请。

相关申请

本发明要求2005年12月13日递交的美国临时专利申请第60/750,036号和2006年5月15日递交的美国临时专利申请第60/800,294号的优先权。上述申请的全部教导在这里通过引证全部并入本文。

政府支持

本发明全部或部分地由美国全国卫生研究所支持，授权号5UOlAI058270-02/03。

发明领域

本发明涉及设计、合成并评价核苷、核苷酸和低聚核苷酸前体药物类似物。本发明的化合物、组合物和方法在治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面非常有效。具体的化合物和组合物涉及新型抗HBV试剂硫代磷酸二核苷酸和硫代磷酸三核苷酸的S-烷基酯。该化合物和结合物可以单独给药或与其他抗-HBV试剂结合给药。

背景技术

由乙型肝炎病毒(HBV)造成的急性或慢性的肝脏感染构成世界范围的公众健康危机，感染了将近20亿人口，其中在美国包括170万人(世界卫生组织报道)。据估计，全世界有3亿5千万慢性HBV携带者。根据疾病控制中心，每年将近3到7百万人死于与感染有关的并发症，例如，肝硬化和肝细胞癌变。大量接受肝移植的病人还持续需要抗-HBV治疗。HBV被认为是一种重要的病原，能够导致很多人类癌症。HBV感染还导致暴发型肝炎，这是一种致命的疾病，在此疾病中肝脏被破坏。慢性肝炎感染导致慢性持续的肝炎、衰竭、肝硬化、肝癌和死亡。HBV感染的流行病学与人类免疫缺陷性病毒(HIV)的流行病学十分相似。许多HIV携带者同时感染了HBV。但是HBV比HIV病毒容易感染100倍。

尽管目前已经认可三种抗HBV药物进行临床应用，但是由于抗药性的快速出现和与治疗有关的剂量限制的毒性，临床需要远远没有得到满足。被认可能够临床应用的药物包括α干扰素、一种遗传工程蛋白质和核苷类似物，例如，拉米夫定(lamivudine)和恩他卡韦(entacavir)。另一种被认可的抗HBV药物是阿德福韦双特戊酰氧基甲酯(adefovir dipivoxil)，这被认为是一种单核苷酸磷酸酯类似物。

已经发展了大量合成的核苷作为抗-HBV试剂。例如，BCH-189(2’3’-双脱氧-3’-硫代胞苷)的(-)对映异构体，作为拉米夫定(lamivudine)或3-TC被认知，在Liotta等人的美国专利第5，530，116中要求保护这种对映异构体。

Liotta等人的美国专利第5,5814,639和5,914,331号中要求保护FTC或β-2-羟基甲基-5-(5-氟代胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷。另外，还参见Furman等人的《抗微生物试剂和化疗》，2688-2692，1992。美国专利第5,565438号、5,567,688号和5,587,362号公开了L-FMAU或T-氟代-5-甲基-β-L-呋喃阿拉伯糖基尿嘧啶。

美国专利第5,641,763和5,142,051号公开了阿德福韦或(9-[2-(膦酸-甲氧基)乙基]腺嘌呤还可以叫做PMEA。相应的前体药物是阿德福韦双特戊酰氧基甲酯(adefovir dipivoxil)，这种前体药物是一种口服起作用的抗-HBV剂。

美国专利第5,444,063号和第5,684,010号公开了β-D-1，3-二氧戊烷核苷对映异构体治疗HBV方面的应用。

Iyer等人的美国专利第6,881,831号公开了包括两种或两种以上通过核苷内连接健相连接的脱氧核糖核苷和/或核糖核苷单体的化合物，用于HBV治疗。

在已经递交的申请WO 08/40164、WO/95/07287和WO 00/09531中要求保护不同结构的L核苷作为抗HBV试剂。其他的要求保护的抗HBV试剂包括：(1)β-D-3’叠氮-2，3-双脱氧-5-氟代胞嘧啶(Mahmoudian，Pharm Research 8，1198-203，1991)；(2)2’-β-D-F-2’，3’-双脱氧核苷类似物，Tsai等人，Biochem Pharmacol.48，1477-1481，1994；(3)5-carboximido、或者5-氟代-2，3不饱和的或3’-修饰的嘧啶核苷。