[发明专利]一种西布曲明类似物的磺酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种西布曲明类似物的磺酸盐的制备方法，属于医药制备技术领域。

背景技术

西布曲明是一种中枢神经抑制剂，具有兴奋、抑食等作用，它有可能引起血压升高、心率加快、厌食、失眠、肝功能异常等危害严重的副作用。中国药监局2010年10月30日叫停在中国大陆生产销售，美国fda和欧盟在之前已经叫停用于减肥效果，原因就在于西布曲明导致心脑血管病症的发生率。目前，通过制备西布曲明的类似物来解决这一技术问题：

路线一：

其中：原料一R4，R5为不同或不相同的卤素，包括氟、氯、溴；原料二为1,3-二卤代丙烷。X可以为氯、溴或碘；此路线的缺点在于用到乙醚，不利于放大生成。

路线二：

其中原料一R4，R5为相同或不同的卤素，包括氟、氯、溴；原料二为1,3-二卤代丙烷。X可以为氯、溴或碘；此路线的缺点是使用四氢呋喃，成本较高。

因此，找到一种可以取代西布曲明，又可以具有西布曲明类似药用效果的产品，并且设计一种既利于工业化生产，又节约原料成本的这种药物的制备方法，是本领域有待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种西布曲明类似物的磺酸盐及其制备方法，以替代西布曲明类药物。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现。

一种西布曲明类似物的磺酸盐，其通式为：

其中，R1，R2，R3为不同的烷基，包括甲基，乙基，丙基和异丙基；R4，R5为相同或不同的卤素，包括氟、氯、溴；n=0，1，2，3。

上述西布曲明类似物的磺酸盐的制备方法为：

其中：式（1）化合物中的R4，R5为相同或不同的卤素，所述的卤素选自氟、氯和溴；式（2）化合物为1,3-二卤代丙烷；其中，X可以为氯、溴或碘。

具体步骤如下：

1）在反应釜中加入DMSO和研磨成小颗粒的氢氧化钾，逐渐滴加式（1）化合物和式（2）化合物，控制温度为20-25℃，2小时滴完；室温反应1小时，点板，原料反应完全，冷却至10℃；逐渐滴加6升水，滴加过程中保持釜内温度不超过20℃；加完后过滤，滤饼用EA洗，滤液分液，水相用EA 10L×3洗（10L EA洗3次），合并有机相用饱和食盐水洗，干燥旋干，得油状化合物为式（3）化合物；

2）将2kg式（3）化合物和甲苯配成溶液逐渐滴加到20L格式试剂（自制格式试剂：1.8kg溴代异丁烷缓慢滴加到加有318g镁屑的异丙醚中，并搅拌使之溶清），90℃反应3小时，将反应液加入到2kg的硼氢化钠和异丙醇配成的溶液中，升温至80℃回流反应6小时，室温反应过夜；点板监控直至反应完；否则补加硼氢化钠，加水淬灭，EA萃取旋干后的黄色油状物为式（4）化合物；

3）取式（4）化合物加到甲醛水溶液和甲酸1：2-1：3，在90℃反应过夜，蒸去溶剂，加水，氢氧化钠（浓度大小不影响本发明的反应）调至碱性，EA萃取，旋干；

4）将式（5）化合物加EA溶清，逐渐滴加1.05当量（以式（5）化合物为1）的甲磺酸，室温下搅拌2小时，过滤，固体加石油醚洗得白色固体为本发明最终产物。

本发明的制备方法，没有使用四氢呋喃，因此成本较低；并且可适用于工业化生产；这类化合物可直接作为原料药，以取代西布曲明药物，这种药物具有和西布曲明一样的减肥效果，但却没有西布曲明的副作用。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术特点：

实施例1：制备1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N,N,3-三甲基丁基-1-胺磺酸盐

第一步、反应详细过程：

50升反应釜中加入DMSO12升，加入研磨成小颗粒的氢氧化钾，逐渐滴加1，3-二溴丙烷和3，4-二氯苯乙腈，控制温度20-25度，2小时滴完，室温反应1小时，点板，原料反应完全，冷至10度，逐渐滴加6升水，温度不超过20度，过滤，滤饼用EA洗，滤液分液，水相用EA10L*3洗，合并有机相饱和食盐水洗，干燥旋干过柱，得油固混合物

第二步、反应详细过程：