[发明专利]一种咯萘啶类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种咯萘啶类化合物及其用途，特别是涉及一种通过对咯萘啶的结构优化使其具有更低的结合自由能、更高的抑制疟原虫体内PDE（磷酸二酯酶）活性的抗疟的咯萘啶类化合物。

背景技术

咯萘啶（pyronaridine，PYR）是1970年我国创制的疟原虫红内期无性体杀灭剂，代号7351。其相应药物的化学名为2-甲氧基-7-氯-10-[3′,5'-双（吡咯烷基-1-甲基）-4'-羟基-苯基]氨基苯并[b]1,5-萘啶四磷酸盐，商品名为疟乃停（malaridine），分子式为：

PYR能有效的作用于恶性疟原虫，红内期原虫不同发育阶段对咯萘啶的敏感顺序为环状体>滋养体>裂殖体，并且对于各期原虫的作用咯萘啶均大于氯喹。

咯萘啶对氯喹、奎宁及乙胺嘧啶或甲氟喹等抗性株均未呈现交叉抗性。用体外测试法测得咯萘啶对我国恶性疟原虫敏感株FCC-102/JS的IC₅₀为15.4±2.50nM，而对恶性疟原虫抗氯喹株FCC-4/HN则为15.0±1.4nM，表明咯萘啶与氯喹无交叉抗性；泰国东部对氯喹、奎宁及乙胺嘧啶有抗性的疟原虫分离物，体外测试结果发现其对咯萘啶仍敏感，半数抑制浓度（IC₅₀）为8.40nM，最小抑制浓度（MIC）为21.5nM，而对泰国北部药物较敏感的恶性疟原虫分离物测得的IC₅₀为10.1nM，MIC为26.8nM，这表明咯萘啶对泰国不同地区的恶性疟原虫分离物同样敏感；在甲氟喹及恩哌罗林（enpiroline）治疗失败的病例中获得的恶性疟原虫分离物，测得IC₅₀为8.9nM，MIC为18.8nM，表明咯萘啶（PYR）对甲氟喹未产生交叉抗性。

然而咯萘啶的具体作用和机制至今仍未明确。对伯氏疟原虫体内实验及恶性疟原虫体外实验表明它首先是破坏疟原虫滋养体的复合膜结构功能以及食物泡的代谢活力，并呈现进行性加重而迅速杀虫，同时，还发现了线粒体、内质网、核膜、核糖体及染色质等的变化。而对于咯萘啶的作用靶标，科学家们也进行了不少研究。Chavalitshewinkoon的研究表明，咯萘啶作用于DNA拓扑异构酶II（Chavalitshewinkoon,P.,Wilairat,P.,Gamage,S.,Denny,W,Figgitt,D.,Ralph,R.,1993.Structure-activity），但是更多的研究结果显示咯萘啶不参与蛋白质-DNA复合物的形成，从而认为DNA拓扑异构酶II并不是咯萘啶的作用位点。此后，基于咯萘啶与氯喹的相似结构，Auparakkitanon发现这两种药物均能抑制β-血红素的生成并且形成药物-血红素复合物，最终抑制依赖GSH的血红素降解，加速血红素诱导的血红细胞降解过程，β-血红素被认为是咯萘啶的作用靶标（Auparakkitanon,S.,Chapoomram,S.,Kuaha,K.,Chirachariyavej,T.,Wilairat,P.,2006.Targeting of hematin by the antimalarial pyronaridine.Antimicrob Agents Chemother50,2197-2200.）。但是与氯喹不同，在同样条件下，所需的咯萘啶药物浓度仅为氯喹的1/100，而且它与哌喹、羟基哌喹及氯喹等均无明显的交叉抗性，这些事实提示了咯萘啶可能还存在其他的作用位点或作用途径，因此该问题还值得进一步研究证明。

本发明中，发明人根据咯萘啶的新的作用机制，解释了咯萘啶与氯喹不同的抗疟原理，并以此鉴于咯萘啶与PDE的结合模式，发明人又基于咯萘啶的结构进行了优化，得到的化合物显示出与PDE有更低的结合自由能，提示具有更强的结合作用，因此，进一步开发了活性更强的抗疟药物。

发明内容

本发明证实了咯萘啶存在现在未知的作用位点和作用途径，发现了新的作用机理，即咯萘啶是PDE的抑制剂。并且通过对咯萘啶的上述位点的结构修饰使其对PDE具有较低的结合自由能，结构改进的咯萘啶、即如下通式I所示的咯萘啶类化合物具有可能的抑制疟原虫体内PDE（磷酸二酯酶）活性的机理，这是一种咯萘啶类化合物的抗疟作用新机制。同时通过化学合成以及体内活性测试验证了咯萘啶类化合物具有良好的抗疟效果。

因此，本发明的一个目的是提供一种如下通式I所示的咯萘啶类化合物及其药学上可接受的盐。