[发明专利]一种治疗视网膜新生血管性疾病的药物

说明书

技术领域

本发明属于眼底疾病的生物防治技术领域，具体涉及一种治疗视网膜新生血管性疾病的药物，即甲磺酸萘莫司他（Nafamostat mesylate,FUT-175）的新的用途，以及以甲磺酸萘莫司他为主要原料制备的，用于治疗视网膜新生血管性疾病的药物。

背景技术

视网膜新生血管性疾病是我国乃至世界范围最严重致盲性眼病之一，主要是指由于新生血管生长伴随出血、渗出、增生等病理性改变造成的致盲性玻璃体视网膜疾病。包括糖尿病性视网膜病变、视网膜血管阻塞性疾病、视网膜静脉周围炎、早产儿视网膜病变等，对我国人群视力健康的威胁日益凸显。一直以来，关于视网膜新生血管发生的机制众说纷纭，例如血管活性因子及内源性血管生成抑制剂在视网膜新生血管（retinal neovascularization,RNV）中的作用，它们在眼内不是单一、独立地起作用,而是多种因子相互协调,共同调控血管生成。此外，免疫学途径近年来逐渐引起科学家重视。其中，炎症及补体途径的参与已在部分视网膜新生血管性疾病中得到证实，但至于具体过程及涉及的补体成分均尚无定论。为此，开展视网膜新生血管性疾病相关免疫学机理的研究，以期寻找可以更早、更有效阻断RNV进程的作用靶点，具有重要的临床意义。

甲磺酸萘莫司他（Nafamostat mesylate,FUT-175）是由日本Torii公司原研，1986年上市的合成蛋白酶抑制剂，此药物主要用于急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性恶化，胰管造影后的急性胰腺炎、外伤性胰腺炎、手术后急性胰腺炎等症状的改善。但申请人在长期的研究中发现，甲磺酸萘莫司他可以有效的抑制视网膜新生血管的生长，从而促成了本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗视网膜新生血管性疾病的药物，即可以更早、更有效阻断RNV生长的作用靶点，为视网膜新生血管性疾病的临床治疗提供新的思路，以弥补现有治疗方式的不足。

本发明一个方面涉及甲磺酸萘莫司他的新用途，即甲磺酸萘莫司他在制备治疗视网膜新生血管性疾病的药物中的应用。

本发明另一方面提供一种治疗视网膜新生血管性疾病的药物，包括有甲磺酸萘莫司他和补体系统内毒素分子C3a和/或C5a的抗体。

上述的药品中，甲磺酸萘莫司的含量约为1～3%，而抗体的添加量为0.002～0.005%。

本发明的药剂中还添加0.5～1.5%苯乙醇作为防腐剂。

本发明使用甲磺酸萘莫司他，作用于补体途径，来制备治疗视网膜新生血管性疾病的药物，同时添加有C3a和C5a多肽的抗体，产生中和作用，更加有效的控制视网膜新生血管的生长，此合成剂将成为视网膜新生血管治疗的新型药物，为临床多种视网膜新生血管性疾病的治疗提供新思路。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细的描述。

一、甲磺酸萘莫司他治疗视网膜新生血管性疾病的新用途

甲磺酸萘莫司他药物购买于Sigma-Aldrich公司，小鼠腹腔注射用量为50mg/kg，利用C57BL/6J小鼠（购于Jackson Laboratory）建立氧诱导视网膜病变模型OIR，将7日（P7）龄清洁级小鼠置于体积分数为75%的高氧环境中饲养5d后回到空气中继续饲养，自12天（P12）开始，每天小鼠腹腔注射甲磺酸萘莫司他药物，在视网膜新生血管生长最为旺盛的17天(P17)，通过颈静脉灌5μlFITC-conjugated isolectin-B4（20mg/ml）。实验结束后取材，随后进行视网膜铺片，观察视网膜新生血管生长情况。通过荧光显微镜观察表明，甲磺酸萘莫司他能够明显抑制RNV的生长，实验小鼠眼底血管生长趋于正常。

然而，利用补体系统内毒素分子C3a和C5a的受体C3aR和C5aR敲除鼠（C3aR^-/-和C5aR^-/-小鼠）进行同样处理，注射甲磺酸萘莫司他后视网膜新生血管的生长变化并不明显。此外，通过视网膜铺片，荧光造影观察，血管内皮核数的统计，比较C57BL/6J小鼠及C3aR^-/-和C5aR^-/-小鼠，具体操作如下：

（1）视网膜铺片：利用C57BL/6J小鼠及C3aR^-/-和C5aR^-/-小鼠建立氧诱导视网膜病变模型OIR，具体方法同上所述。根据荧光显微镜观察结果，C3a及C5aR的敲除抑制了RNV的生长。根据RNV的评分标准，敲除鼠的RNV生长、血管簇的形成、血管迂曲程度较C57BL/6J小鼠明显降低，而其中央无灌注区显著大于正常组小鼠。