[发明专利]利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法

权利要求书

1.一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，其特征在于，包括步骤:

A、以苯丙氨酸为原料，经N，O-苄基化、氰化、格氏反应，还原制得(2RS,3RS,5RS)-5-氨基-2-二苄胺基-1,6-二苯基-3-己醇，Boc保护，再经钯炭催化脱苄制得(2RS,3RS,5RS)-2,5-二氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷(BDC)。

B、BDC与(5-噻唑基)甲基-(4-硝基)苯基碳酸酯(NCT)酰化、脱Boc，最终与N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-缬氨酸(MTV)酰化制备利托那韦手性异构体。

C、BDC依次与MTV、NCT酰化制备利托那韦位置异构体(杂质N)。

2.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，特征在于：步骤A中苯丙氨酸是指D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、不同比例DL-苯丙氨酸。

3.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，特征在于：步骤A中2,5-二氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷(BDC)8个异构体的结构见下：

4.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，特征在于：步骤B、C中BDC异构体是指一个单一或两个以上光学异构体与NCT酰化制备利托那韦中间体。 

5.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，特征在于：步骤B、C中MTV缬氨酸是指D-缬氨酸、L-缬氨酸、不同比例DL-缬氨酸。

6.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，特征在于：步骤B中利托那韦手性异构体包括USP药典中提到的利托那韦手性异构体杂质O、杂质Q、杂质R，其结构式如下所示。

7.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法，特征在于：步骤C中利托那韦位置异构体包括USP药典中提到的利托那韦手性异构体杂质N，其结构式如下：