[发明专利]一种盐酸头孢替安的纯化方法及盐酸头孢替安无菌粉针剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种盐酸头孢替安的纯化方法及盐酸头孢替安无菌粉针剂。

背景技术

盐酸头孢替安，英文名称为Cefotiam Hydrochoride，其化学名称为（(6R,7R)[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙酰胺基]-3[[1-(2-二甲氨基乙基)-1H-四唑-5-基]硫甲基]-8-氧-5-硫-1-氮二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐）。结构式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ

头孢替安是由日本武田公司研发，1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素。本品对革兰阳性菌的作用与头孢唑啉（cefazolin）接近，对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。临床使用的二盐酸盐静注给药主要用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。

由于盐酸头孢替安在储存过程中，特别是在高温（>50℃）的条件下，往往发生降解和聚合作反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过有效期的盐酸头孢替安，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量特别高，而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。为了确保人体用药安全，国家标准规定，盐酸头孢替安，要求头孢替安的单个杂质峰面积不得超过主峰面积的1%，各杂质峰面积的和不得超过主峰面积的3%，聚合物的含量不高于0.5%，且头孢替安的含量不低于83.2%，其色泽不高于6号色。并且在头孢替安的存放等过程中，头孢替安降解产生的主要杂质为1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-5-巯基-四氮唑（结构如式Ⅲ所示）及头孢母核（7-ACA）的衍生物，头孢母核（7-ACA）的衍生物主要包括：7-ACA（结构如式Ⅱ所示）、7-ACA-HACA（结构如式Ⅳ所示）、7-DMT（结构如式Ⅴ所示）、7-ATA内酯（结构如式Ⅵ所示）等，且这也是盐酸头孢替安的合成原料或合成副产物，在盐酸头孢替安中容易残留。所以，对于这类杂质残留或杂质含量高的头孢替安或其盐，有必要进一步纯化，得到纯度高的盐酸头孢替安晶体。

式Ⅱ                          式Ⅲ

式Ⅳ

式Ⅴ                            式Ⅵ

目前报道的盐酸头孢替安的纯化方法主要是利用水-丙酮重结晶的方法，但利用该方法制成的盐酸头孢替安容易造成原料药中的丙酮溶剂超标。根据国家食品药品监督管理局颁发的化学药物残留溶剂研究的技术指导原则中规定在成品干燥的时候丙酮的残留量不得超过0.5%的限度，而利用水-丙酮重结晶得到的晶体经真空干燥得到的盐酸头孢替安均存在丙酮超标的问题，并且丙酮的含量一般在1.5-3.7%范围内，严重超出药典规定的限度。

因此，提供一种盐酸头孢替安的纯化方法及盐酸头孢替安无菌粉针剂具有现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种盐酸头孢替安的纯化方法及盐酸头孢替安无菌粉针剂。该方法水溶解盐酸头孢替安钠粗品加入注射用活性炭除热源，然后加入丙酮进行重结晶，所得晶体经乙醚或甲基叔丁基醚浆洗后，过滤再经通水饱和氮气抽滤，减压干燥后得到低有机残留的、无热原、纯度高的头孢替安无菌粉。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种盐酸头孢替安的纯化方法，包括以下步骤：

步骤1：获得盐酸头孢替安粗品，其主要含有杂质1-（2-二甲基氨基乙基）-1H-5-巯基-四氮唑（结构如式Ⅲ所示）和/或头孢母核的衍生物。

步骤2：取盐酸头孢替安粗品加水溶解、加热后，加入活性炭吸附，经第一过滤收集第一滤液，加入丙酮混合后，经第二过滤收集第二滤液，冷冻析晶，收集固体；

步骤3：取固体加入醚类溶剂洗涤、第一抽滤后，通入水饱和氮气经第二抽滤，干燥、粉碎即得。

作为优选，步骤1中盐酸头孢替安粗品杂质中的头孢母核的衍生物主要为7-ACA的衍生物。

优选地，步骤1中盐酸头孢替安粗品杂质中7-ACA的衍生物为7-ACA（结构如式Ⅱ所示）、7-ACA-HACA（结构如式Ⅳ所示）、7-DMT（结构如式Ⅴ所示）、7-ATA内酯中的一种或两者以上的混合物。