[发明专利]小钩树碱I和J类似物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种小钩树碱I和J类似物及其制备方法与应用。

背景技术

氮杂糖，又称亚氨基糖和多羟基生物碱，是一类糖环上氧原子被氮原子取代的单糖类似物。它们中的许多成员具有很好的糖苷酶抑制剂活性，在生物体内，它们通过模拟酶和底物的过渡态，从而达到治疗与糖苷酶相关的疾病的目的，因此在抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病等方面具有潜在的药理活性[(a)Stütz,A.E.Iminosugars as Glycosidase Inhibitors:Nojirimycin and Beyond；Wiley–VCH:Weinheim,1999.(b)Compain,P.等，Iminosugars:From Synthesis to Therapeutic Applications;Wiley，2007.(c)Asano,N.;Nash,R.J.;Molyneux,R.J.;Fleet,G.W.J.Tetrahedron:Asymmetry2000,11,1645–1680.(d)Watson,A.A.;Fleet,G.W.J.;Asano,N.;Molyneux,R.J.;Nash,R.J.Phytochemistry2001,56,265–295.]。目前，已经有两种氮杂糖作为上市药物，即治疗高雪氏病的米格鲁特（Zavesca）和治疗II型糖尿病的米格列醇（Miglitol），以及仍处于临床实验研究阶段的氮杂糖药物，如治疗丙型肝炎的西戈斯韦（Celgosivir，即澳粟精胺的丁酰基修饰物），抗肿瘤的苦马豆素(swainsonine)、治疗II型糖尿病的DAB-1（即1,4,-dideoxy-D-arabinitol）等[(a)Graeme Horne;Francis X.Wilson;Jon Tinsley;David H.Williams and Richard Storer.Drug Discovery Today,In Press.(b)Bryan G.Winchester,Tetrahedron:Asymmetry2009,20,645–651.(c)Naoki Asano,Current Topics in Medicinal Chemistry2003,3,471-484.]。

氮杂糖类生物碱种类很多，按其分子结构可以划分为单环的吡咯烷类、哌啶类、及双环的吡咯里士啶类、吲哚里士啶类和去甲托品烷类。从小钩树中分离出来的小钩树碱（Broussone-tine）类化合物是吡咯烷类中的比较独特的一系列化合物，它们都是由一个多羟基吡咯环带着一个13个碳的侧链组成的。从1998年到目前为止，日本的Kusano小组从广泛存在于东亚地区的小钩树中分离出了29个小钩树碱类天然产物[(a)M.Shibano,S.Kitagawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1997,45,505-508;(b)M.Shibano,S.Kitagawa,S.Nakamura,N.Akazawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1997,45,700-705;(c)M.Shibano,S.Nakamura,N.Akazawa,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1998,46,1048-1050;(d)M.Shibano,S.Nakamura,M.Kubori,K.Minoura,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1998,46,1416-1420;(e)M.Shibano,S.Nakamura,N.Motoya,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1999,47,472-476;(f)M.Shibano,D.Tsukamoto,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.1999,47,907-908;(g)M.Shibano,D.Tsukamoto,G.Kusano,Heterocycles2002,57,1539-1553.]。它们大都具有很好的糖苷酶抑制剂活性，因此引起了药物化学和合成化学工作者很大的研究兴趣[(a)B.M.Trost,D.B.Horne,M.J.Woltering,Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,5987-5990;(b)M.Shibano,D.Tsukamoto,T.Inoue,Y.Takase,G.Kusano,Chem.Pharm.Bull.2001,49,504-506;(c)B.M.Trost,D.B.Horne,M.J.Woltering,Chem.-Eur.J2006,12,6607-6620;(d)P.Perlmutter,F.Vounatsos,J.Carbohyd.Chem2003,22,719-732;(e)C.Ribes,E.Falomir,J.Murga,M.Carda,J.Alberto Marco,Org.Bio.Chem.2009,7,1355;(f)N.Hama,T.Aoki,S.Miwa,M.Yamazaki,T.Sato,N.Chida,Org.Lett.2010,13,616-619;(g)H.Yoda,T.Shimojo,K.Takabe,Tetrahedron Lett.1999,40,1335-1336.]。小钩树碱I和J(Broussonetine I/J)又是小构树碱类中最具结构特色的氮杂糖，它们是由一个多羟基吡咯环和一个手性哌啶环通过一个带着两个羟基的8碳侧链连接成的，是一类结构新颖的氮杂糖类化合物。