[发明专利]制备抑制香草素亚型1（VR1）受体的吲唑基脲的方法无效
| 申请号： | 201210265144.0 | 申请日： | 2007-04-13 |
| 公开（公告）号： | CN102775350A | 公开（公告）日： | 2012-11-14 |
| 发明（设计）人： | K.A.卢金;M.C.-P.徐;D.P.弗南多;B.J.科特基;M.R.利恩纳 | 申请（专利权）人： | 雅培制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D231/56 | 分类号： | C07D231/56;C07C275/26;C07C273/18;A61K31/416;A61P29/00;A61P13/10;A61P13/00 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 周齐宏;李炳爱 |
| 地址： | 美国伊*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 制备 抑制 香草 素亚型 vr1 受体 吲唑基脲 方法 | ||
本申请是申请日为2007年4月13日的题为″制备抑制香草素亚型1(VR1)受体的吲唑基脲的方法″的中国发明专利申请201110048629.X的分案申请。
中国发明专利申请201110048629.X是国际申请日为2007年4月13日的国际申请PCT/US2007/066605进入中国、申请号为200780013428.8的题为″制备抑制香草素亚型1(VR1)受体的吲唑基脲的方法″的发明专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2006年4月14日提交的美国临时专利申请No.60/792099的优先权。
技术领域
本发明涉及制备可作为香草素亚型1受体(VR1)抑制剂使用的吲唑基脲的方法。本发明还涉及在制备吲唑基脲的该方法中的中间体及其应用。
背景技术
作为香草素亚型1受体(VR1)的拮抗剂的式(I)化合物最初是利用USSN：10/864,068中所述的合成途径制备的。该发明中的合成途径依赖于用亚硝酸钠处理硝基苯胺以形成硝基吲唑中间体。近来的发展提供了一种极其有效的新的合成途径，它产生的杂质较少，并且对于生成这种有价值的化合物是一种更合算的方法。这种新方法还包含以下的创新性化学方法：通过相应的卤代苯甲醛或某些卤代酮取代的苯环与肼缩合，制备4-卤吲唑的新方法；在N1或N2位选择性保护卤吲唑的方法；和将卤吲唑转化成吲唑基脲的方法。
作为香草素亚型1受体(VR1)的拮抗剂的通式(I)化合物，如USSN：10/864,068中所述，可用于治疗与香草素亚型1受体的活性过高有关的疾病。
发明内容
本发明公开了一种制备式(I)化合物的新方法，
其中，R1选自以下基团：氢，烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷硫基，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰烷基，环烷基，环烷基烷基，甲酰基，甲酰基烷基，卤代烷氧基，卤烷基，卤代烷硫基，卤素，羟基，羟烷基，巯基，巯基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C-，RB(SO)2RAN-，RAO(SO)2-，RBO(SO)2-，ZAZBN-，(ZAZBN)烷基，(ZAZBN)羰基，(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基；
R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢，烯基烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷硫基，炔基，芳基，羧基，羧基烷基，氰基，氰烷基，甲酰基，甲酰基烷基，卤代烷氧基，卤烷基，卤代烷硫基，卤素，杂芳基，杂环基，羟基，羟烷基，巯基，巯基烷基，硝基，(CF3)2(HO)C-，RB(SO)2RAN-，RAO(SO)2-，RBO(SO)2-，ZAZBN-，(ZAZBN)烷基，(ZAZBN)羰基，(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基；
RA是氰或烷基；
RB是烷基，芳基或芳烷基；和
ZA和ZB各自独立地是氢，烷基，烷基羰基，甲酰基，芳基或芳烷基，
所述方法包括以下步骤：
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