[发明专利]一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺，属于有机合成技术领域。

背景技术

4,4'-二溴-2,2'-联吡啶是一种重要的医药中间体。其CAS NO 18511-71-2，化学结构式如下：

目前有合成路线报道如下：

1．Garcia-Lago, Ramon等人（Heterocycles，75（1），57-64，2008），报道的是以4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶（A）为底物一步反应直接制备得到4,4'-二溴-2,2'-联吡啶（C）：

文献具体工艺是以4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶作为底物，与26.88w/w醋酸、55.5eq乙酰溴，在较高温130℃下，反应10.0h，反应结束后，入水，用碳酸钠调节pH=9，萃取，浓缩后，通过柱层析，以达到产品与杂质分离的目的，得到纯品，其收率为70.0% 。该4,4'-二溴-2,2'-联吡啶（C）制备方法存在如下缺点：

（1）此工艺乙酰溴的当量是55.5，用量很大，且乙酰溴容易挥发，酸气很重，气味刺鼻，如果放大生产，对人与工厂设备都有很大伤害。

（2）此工艺采用大量的醋酸与乙酰溴作为溶剂与反应剂，不仅成本过高，而且回收困难，在后处理时产生大量的废酸与废气，因此在工业生产中，不能达到最优化。

（3）此工艺所采用的柱层析进行纯化分离方法，只适合于实验室小量制备，不适合于放量生产。

2．Holger Staats等人（European Journal of Organic Chemistry，28，4777-4792，2009），报道的是以4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶（B）为底物制备4,4'-二溴-2,2'-联吡啶：

文献具体工艺是以4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶作为底物与103.0w/w乙腈、23.7eq三溴化磷，82℃回流反应，反应结束后，入冰水，6mol/LNaOH调节pH=11，萃取，浓缩，浓缩残余物通过1:1的乙醇与水重结晶，以达到产品与杂质分离的目的，其收率76%。

以上所述的4,4'-二溴-2,2'-联吡啶制备方法存在如下缺点：

（1）三溴化磷比较贵而且用量大

（2）三溴化磷为发烟液体，有刺激性臭味，对人与工厂设备都有很大伤害

（3）反应对温度有一定的要求 ，无法再降低温度反应

（4）后处理入水会带来大量的废酸、废气。

（5）纯化产品采用大量乙醇，不仅增加成本并且回收困难，因此在工业生产中，不能达到最优化。

发明内容

鉴于上述情况，本发明的目的在于提供成本消耗低，操作简便，收率高，纯度高，危害小，污染小的便于工业生产的合成新工艺。

为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案为：以2,2'-联吡啶起始原料，经氧化得到N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，经硝化反应得到4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，经溴化反应得到4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，经还原得到4,4'-二溴-2,2'-联吡啶。其合成方法包括以下四步：

1）. N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成：将2,2'-联吡啶溶于适量醋酸中，滴加双氧水，氧化得到N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶。

2）. 4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成：将N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶溶于浓硫酸中，加入发烟硝酸，硝化得到4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶。

3）. 4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成：将4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶溶于醋酸（醋酸与4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的重量比为10 ~ 16）中，加入乙酰溴（与4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶摩尔比为8~20：1），取代得到4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶。

4）. 4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成：将4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶溶于盐酸中，加入氯化亚锡，还原得到4,4'-二溴-2,2'-联吡啶。

采用本发明的技术方案所达到的有益效果：

本发明将文献报道的一锅反应，分为两步完成：