[发明专利]褐藻多糖硫酸酯在制备预防和治疗慢性阻塞性肺病药物中的用途

说明书

技术领域

　本发明涉及一种褐藻多糖硫酸酯新用途，即褐藻多糖硫酸酯在制备预防和治疗慢性阻塞性肺病药物中的用途。 

背景技术

在现有技术中，慢性阻塞性肺病简称慢阻肺(COPD)，它包括慢性支气管炎(老慢支)、和肺气肿等疾病。其病理特征为肺部气流的慢性阻塞，影响正常呼吸，最后导致呼吸衰竭。常见症状为：反复的咳嗽；喘息，不能正常吸气和喘气。目前中国约有4000万慢阻肺患者，每分钟就有5个人死于慢阻肺，所以称之为不动声色的“杀手”。COPD 主要是由有害颗粒或气体( 最常见的是来自吸烟) 引起的，其引发肺中的异常炎性应答。COPD 的天然进程表征为：被称作急性加重的症状的偶然性突然恶化，多数是由于感染或空气污染引起的。 

目前COPD 无治愈性疗法，被证明减少死亡率的唯一措施是停止吸烟和补充氧。可以通过使用支气管扩张剂、例如β2 激动剂和/ 或抗胆碱能剂控制COPD。β2 激动剂刺激β2 受体，抗胆碱能剂则阻遏来自胆碱能神经的刺激，二者都是松驰气道附近的平滑肌、增大气流的药物。有数种β2 激动剂可用：舒喘宁或舒喘灵和特布他林是广泛使用的短效β2 激动剂，其迅速提供COPD 症状的缓解。长效β2 激动剂(LABA) 例如沙美特罗和福莫特罗用作维持治疗。异丙托品(Ipratropium) 是最广泛使用的短效抗胆碱能处方药。在COPD 中，抗胆碱能剂似乎优于β2 激动剂，然而β2 激动剂和抗胆碱能剂二者都不具有抗炎作用，并且它们不阻断COPD 的进展。 

褐藻多糖硫酸酯又名岩藻多糖（英文名称fucoidan），是存在于海洋褐藻或海洋无脊椎动物中的一大类由岩藻糖组成的硫酸化多糖，具有抗凝血、抗肿瘤、抗血栓等多种生物活性。现在人们对褐藻多糖硫酸酯的组成有较为清晰的了解，它是一类化学组成和结构非常复杂的多糖。 

褐藻多糖硫酸酯化学结构非常复杂，不同褐藻中分离到的多糖组分及结构有很大差异。到目前为止，对来源于墨角藻（Fucus vesiculosus）和泡叶藻（Ascophyllum nodosum）的褐藻多糖硫酸酯的结构研究最多，墨角藻褐藻多糖硫酸酯主要以α（1→3）糖苷键连接，硫酸化主要发生在C₄位。对泡叶藻褐藻多糖硫酸酯的多项研究都表明其中存在大量的α（1→3）和α（1→4）糖苷键。此外还有几种褐藻岩藻多糖的结构被报道。昆布（Ecklonia kurome）褐藻多糖硫酸酯主要为α（1→3）连接，硫酸化在C₄位。来源于枝管藻（Cladosiphon okamuranus）和绳藻（Chorda filum）的褐藻多糖硫酸酯主链均为α（1→3）的岩藻糖，硫酸化在C₄位，而且，二者均有少量的2-O-乙酰化。 

已有多篇文献公开了褐藻多糖硫酸酯的制备方法及其制药用途。日本专利昭46-2248采用十六烷氯化吡啶或十六烷三甲基溴化铵与褐藻多糖硫酸酯反应成季胺盐复合物，再利用该复合物对盐的溶解度差异，用乙醇、甲醇和离子交换树脂处理，纯化除去褐藻胶、中性多糖和其它杂质，而得到比较纯化的褐藻多糖硫酸酸酯。CN1129109A则公开了由干海带浸泡、数次过滤、二次乙醇提取、一次乙醇洗涤、配合调节PH范围等的碱凝析法。CN1344565A则公开了另一种制备方法，包括原料预处理、控温搅拌浸提、离心、浓缩、乙醇沉淀、无水乙醇脱水等步骤。CN1517356A则将岩藻聚糖硫酸酯配制成水溶液，加入过氧化氢、次氯酸或亚硝酸及其盐，将所得混合溶液加热，用截留分子量3000-5000的膜超滤，得到岩藻聚糖硫酸酯低聚糖。CN1560086A则公开了一种高硫酸根含量岩藻聚糖硫酸酯的制备方法，用热水或酸水浸提褐藻，制得含褐藻聚糖硫酸酯的提取液，将该提取液浓缩至多糖的重量百分数为2-10%，调PH5-8，加入壳聚糖溶液搅拌，离心或过滤收集沉淀，将沉淀用于5-10倍盐溶液提取2-4次，离心或过滤收集清液，将该清液透析或超滤脱盐。CN1616494A以天然海藻硫酸多糖为原料，将海藻硫酸糖溶液中加入抗坏血酸和过氧化氢，控制反应温度，恒温降解时间为0.5-3hr，再透析或超滤，减压浓缩，制得4-100KDa的低分子量海藻硫酸多糖产物。另外，CN1670028A、CN1392160A、CN1197674A也分别公开了采用絮凝等方法制备海藻多糖。在本发明中，以上发明公开的内容均被全文引入本文作为参考。