[发明专利]苯胺苯并咪唑衍生物及其在制备抗凝血药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及苯胺苯并咪唑衍生物及其在制备预防和/或治疗抗凝血药物中的用途。

背景技术

随着人类生活工作环境的变化，血栓性疾病的发生率正在逐年增长，心肌梗塞和脑梗塞分别是当前致死率、致残率最高的疾病。随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，对抗凝药物的需求不断增加，希望新型抗凝血药物将给患者带来更多获益。

凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度很快，半衰期短，作用不受患者年龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。随着人们对直接凝血酶抑制剂的认识不断深入，其临床应用逐渐增多，主要用于预防缺血性卒中，同时也可用于预防其他动脉栓塞性疾病、PCI后预防再发缺血。该类药物对正常凝血功能影响小，出血风险较小，安全性较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种苯胺苯并咪唑类化合物，其是理想的直接凝血酶抑制剂，可用于预防或治疗血栓形成以及其他适应症包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中，同时也可用于治疗预防或治疗与凝血酶功能相关的肿瘤适应症。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

具有通式(I)的化合物或其可药用盐、水合物或前药：

所述式(I)中：

R₀₁代表C₁～C₁₂饱和烷基或C₂～C₁₂的不饱和烯基或炔基或烯炔基；

R₀₂为任何一种前药基团；

R₀₃为-CHN₄，-C₂H₂N₃，-C₂HN₂O₂或-CH₂N₂R_a，其中R_a为C_nH_2n+1，C_nH_2n-1，C_nH_2nCF₃，C_nH_2nOC_nH_2n+1，C_nH_2nC₆H₅，C_nH_2nC₆H₄X，C_nH_2nC₅H₄N，C_nH_2nC₄H₃N₂，CONH(C_nH_2n+1)，CON(C_nH_2n+1)(C_nH_2n+1)，C_nH_2nOCOC_nH_2nNH₂，C_nH_2nOCOC_nH_2nNH(C_nH_2n+1)，C_nH_2nOCOC_nH_2nN(C_nH_2n+1)(C_nH_2n+1)，其中，X为F、Cl、Br、I或式(II)表示的基团，

式(II)中，Y为C_mH_2m+1，m为1～6之间的整数；

上述的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢可以为氘所取代。