[发明专利]一种含有难溶性药物米诺膦酸的口服固体制剂

说明书

1、技术领域

本发明涉及水难溶性药物的口服固体制剂及其制备方法，尤其是本发明涉及米诺膦酸一水合物片剂及其制备方法，属于医药技术领域。

2、背景技术

日本安斯泰来和小野制药研制米诺膦酸一水合物50mg规格(商品名和)，是用于治疗骨质疏松的第3代氮杂芳基双膦酸盐衍生物。米诺膦酸可强烈抑制破骨细胞及破骨细胞吸收功能，减少骨细胞的转换，且本品制剂稳定性较好。与其他双膦酸盐类抗骨质疏松症药物相比，米诺膦酸片有以下几点竞争优势：1、抗骨质疏松效果显著，其活性和生物利用度均优于其它二磷酸盐。2、能拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解。每4周一次给药，能改善病人的依从性与生活质量。

一般难溶性多絮状的药物都很疏松，单独粉碎时因很强的静电作用，粉碎后很快又聚集成团，以致不能与其他辅料混合均匀，造成所压片剂的含量不均匀；另外，如果水难溶性药物单独粉碎不能达到助溶的效果，而将原料与水溶性辅料甘露醇、乳糖等以一定比例进行共粉碎、微粉化等，将很好的发挥助溶作用，并能是粉末的粒径在1-100μm，且易于混合均匀；并采用湿法制粒的制备方法，能极大的促进难溶性药物的溶出度，达到表面活性剂所起的作用，甚至更好于表面活性剂，避免在溶出过程中出现突释现象。

3、发明内容

本发明旨在提供一种有效提高难溶性药物的溶出，解决难溶性药物压片问题，同时制备工艺简单，适用于工业化生产的固体制剂，该固体制剂通过控制一定的比例进行微粉化处理，就能达促进大规格的难溶性药物溶出，提高生物利用度的作用，且不存在体内安全性问题。本发明对大规格的难溶性药物有很强的助溶作用，以达到很好的生物利用度。

本发明的技术方案是：其药物的主要重量组成为：甘露醇或乳糖20-50％，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素或它们的混合物的崩解剂0.1-20％，羟丙基纤维素0.1-15％，微晶纤维素10-60％，硬脂酸镁0.1-2％，欧巴代包衣粉1-4％。

本发明优选采用交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，采用PH101或PH102型号的微晶纤维素，硬脂酸镁为润滑剂，浓度为5-10％羟丙基纤维素的醇水溶液为粘合剂。甘露醇或乳糖作为稀释剂与主药以1∶1-1∶3的比例进行微粉化预处理，优选为甘露醇作为稀释剂。本发明优选含有0.01-17重量％的米诺膦酸一水合物，更优选为重量比16.18％的米诺膦酸一水合物，即50mg规格的米诺膦酸一水合物。

本发明一种大规格难溶性药物片剂制备方法：取难溶性药物，加入适量甘露醇以一定比例(1∶1-1∶3)混合进行微粉化预处理得到共粉物，过100-200目筛，加入预先粉碎过60-100目筛的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，用浓度为5-10％的羟丙基纤维素醇溶液制软材，16-40目筛制粒，50-90℃干燥，颗粒水分以干燥物计控制在3％以内，外加微晶纤维素及适量的润滑剂，混合均匀，压片，制得素片，将欧巴代配成10-30％的水溶液，包衣增重至3％，即得产品。

本发明以甘露醇或乳糖作为稀释剂，难溶性药物粉碎时先加入甘露醇或乳糖进行混合微粉化处理，过100-200目筛，从而避免因主药的静电作用而自行聚集成团，不易过筛，难以混合均匀从而造成所压片剂的含量不均匀得问题。并且采用亲水性辅料与主药共同进行微粉化处理，大大增加了主药的溶解性，提高药物在体内的生物利用度。本发明因采用重量比20-50％的甘露醇或乳糖和10-60％的微晶纤维素，并进行湿法制粒，所制得的颗粒流动性与可压性均好，所压片剂表面光洁美观，硬度大，且溶出度检查与含量测定均符合规定，影响因素考察显示各项指标均符合规定，制备工艺简单适用于工业化大生产。

在本发明中采用湿法制粒，湿法制粒是在药物粉末中加入液体粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，克服了工艺复杂的现状。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1大规格难溶性药物米诺膦酸一水合物片剂的制备(50毫克米诺膦酸一水合物片)

表1以每1000片量计