[发明专利]DPP IV 抑制剂的用途

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：DPP IV抑制剂的用途；申请日：2007年05月03日；申请号：200780020753.7)的分案申请。

本说明书描述了选定的DPP IV抑制剂在治疗生理功能性病症及降低处于危险中的患者群出现这些功能性病症的风险的用途。此外，本说明书描述了上述DPP IV抑制剂组合其它活性物质的用途，由此可实习改善的治疗结果。这些应用可用以制备相应药物。

亦称为CD26的酶DPP-IV为促进在N末端具有脯氨酸或丙氨酸基团的蛋白质中二肽裂解的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV抑制剂由此影响生物活性肽(包括肽GPG-1)的血浆含量且为用于治疗糖尿病的极具价值的分子。

主要发生在30岁以下的青少年的I型糖尿病归类为自身免疫疾病。在相应遗传因素下及在多种因素影响下，出现胰岛炎，随后破坏B细胞，以使得胰腺不再能产生大量胰岛素(若能产生)。

II型糖尿病并不归类为自身免疫疾病且本身显示空腹血糖含量超过每分升血浆125毫克葡萄糖；血糖值的测量为常规医学分析中的标准程序。若空腹血糖含量超过每分升血浆99毫克葡萄糖的最大正常含量，但不超过每分升血浆125毫克葡萄糖的临限值（其与糖尿病有关），则疑为前驱糖尿病。此亦称为病理性空腹葡萄糖(空腹葡萄糖异常)。前驱糖尿病的另一指征为葡萄糖耐受性异常，亦即在口服葡萄糖耐受性测试范畴内在空腹摄取75毫克葡萄糖后2小时血糖含量为每分升血浆140-199毫克葡萄糖。

若进行葡萄糖耐受性测试，则空腹摄取75克葡萄糖后2小时，糖尿病患者的血糖含量将超过每分升血浆199毫克葡萄糖。在葡萄糖耐受性测试中，在空腹10-12小时之后向测试患者经口给予75克葡萄糖且在即将摄取葡萄糖之前及在摄取葡萄糖之后1及2小时记录血糖含量。在健康受检者体内，血糖含量在摄取葡萄糖之前应介于每分升血浆60毫克至99毫克之间，在摄取葡萄糖之后1小时小于每分升200毫克且在2小时之后小于每分升140毫克。若在2小时之后，该值介于140毫克至199毫克之间，则将其视为葡萄糖耐受性异常或在某些状况下视为葡萄糖耐受不良。

在监测糖尿病的治疗时，血红蛋白B链的非酶促糖化产物，HbA1c值尤其重要。由于其形成主要视血糖含量及红血球寿命而定，因此HbA1c在“血糖记忆”意义上反映先前4-12周的平均血糖含量。HbA1c水平已受较强化糖尿病治疗良好控制较长时间(即试样中总血红蛋白<6.5%)的糖尿病患者受到显著较好的保护而免于糖尿病微血管病。糖尿病的有效治疗可给予糖尿病患者HbA1c水平约1.0%-1.5%的平均改善。此HbA1c水平降低并不足以使所有糖尿病患者处于<6.5%且优选的<6%HbA1c的所要目标范围内。

若可检测到胰岛素抵抗，则此为存在前驱糖尿病的复合代谢病症的尤其有力的指征。因此，为维持葡萄糖体内平衡，某人可能需要多达他人2-3倍的胰岛素。测定胰岛素抵抗的最可靠的方法为正常葡萄糖-高血胰岛素钳测试(euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。胰岛素与葡萄糖的比率是在经组合的胰岛素-葡萄糖输注技术的范畴内测定。若葡萄糖吸收低于所探查背景群体的25个百分点，则存在胰岛素抵抗(WHO定义)。与钳测试相比较方便的为所谓的最小模型，其中在静脉葡萄糖耐受性测试期间，血液中的胰岛素及葡萄糖浓度是以固定时间间隔测量且由此计算胰岛素抵抗。另一种测量方法为数学HOMA模型。胰岛素抵抗通过空腹血浆血糖浓度及空腹胰岛素浓度来计算。在此方法中，不可能区别肝脏胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗。这些方法并不真正适于在日常实践中评估胰岛素抵抗。通常，日常临床实践中使用其它参数来评估胰岛素抵抗。优选地，例如，使用患者的甘油三酯浓度，这是由于甘油三酯含量增加与存在胰岛素抵抗显著相关。

为略微简化，实务上假定若某人具有以下特征中的至少2个，则其具有胰岛素抵抗：

1)超重或肥胖

2)高血压

3)血脂障碍(血液中总脂质含量改变)

4)至少一位近亲已经确认葡萄糖耐受性异常或II型糖尿病。

超重指体重指数(BMI)介于25kg/m²与30kg/m²之间的情况，BMI为体重(公斤)与身高(米)的平方的商。在显性肥胖症中，BMI为30kg/m²或更高。

根据上述胰岛素抵抗的定义，明显地若发现患者患有高血压，则降血压剂是适合的且表明用于治疗胰岛素抵抗。