[发明专利]一种芬司匹利及其氢卤酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种芬司匹利及其氢卤酸盐的制备方法。

背景技术

芬司匹利（Fenspiride）（Ⅰ），化学名为8－苯乙基－1－氧杂－3,8－二氮杂螺[4.5]癸烷－2－酮（8-Phenethyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one），其盐酸盐（Ⅱ）已被开发成制剂用于支气管哮喘、呼吸系统炎症及功能障碍、COPD等疾病的治疗。

有关芬司匹利及其盐的合成，目前仅有少量文献报道。美国专利US3399192公开了经由1-苯乙基-4-羟基-4-氨甲基哌啶（Ⅳ）与碳酸二乙酯制备芬司匹利（Ⅰ）（路线1），如下所示：

路线1。

其中，1-苯乙基-4-羟基-4-氨甲基哌啶（Ⅳ）通过如式（Ⅲ）所示的氰醇反应制得，而氰醇的制备需要用到剧毒的氢氰酸，且上述两步反应的收率都较低，分别为55%和77%，不利于工业化生产。

另一篇美国专利US4028351公开了一种以1-（2-苯乙基）-4-哌啶酮（Ⅴ）为起始物制备芬司匹利（Ⅰ）的方法，如路线2所示：

路线2。

该方法反应时间长，工艺控制点多，操作繁琐，产品收率不高。

此外，文献Synthetic Communications,24(10),1483-1487(1994)，公开了由1-（2-苯乙基）-4-哌啶酮为起始物制备芬司匹利的另一种方法，如路线3所示：

路线3。

吴爱群等人也公开了由1-（2-苯乙基）-4-哌啶酮为起始物制备芬司匹利的方法（芬斯匹利的合成研究，山西化工，27(5),19-20(2007)），如路线4所示：

路线4。

上述两种合成芬司匹利的方法中，使用了昂贵的试剂如（CH₃）₃SiCN，LiAiH₄，（CH₃）₂S(=O)=CH₂，及剧毒物三光气，且收率低，具有成本高、操作危险性大、不适于工业化应用的缺点。

发明内容

本发明提供了一种合成芬司匹利氢卤酸盐的方法，路线如下：

其中，R为烷基，如甲基、乙基、丙基，优选甲基、乙基；X为卤素，如氯原子、溴原子，优选氯原子。

具体地，首先由1-（2-苯乙基）-4-哌啶酮（Ⅴ）与硝基甲烷在催化剂的存在下反应得到1-苯乙基-4-羟基-4-硝基亚甲基-哌啶（Ⅵ）。

反应溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇等，催化剂可选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，反应温度为-20~50℃，优选-10~10℃,反应时间为1~20小时，优选10小时。

然后化合物（Ⅵ）在非质子性极性溶剂中与卤代甲酸酯反应，反应温度为室温至100℃，得到1-苯乙基-4-（2-烷氧羰氧基）-4-硝基亚甲基-哌啶氢卤酸盐（Ⅶ）。

其中，非质子性极性溶剂优选醚类，如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等；卤代甲酸酯优选为氯代甲酸酯、溴代甲酸酯，更优选地为氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、溴代甲酸甲酯、溴代甲酸乙酯；反应时间为4-20h，优选为6-10h。

最后将化合物（Ⅶ）在低级脂肪醇中催化加氢即可得到芬司匹利氢卤酸盐（Ⅷ）。

其中低级脂肪醇优选甲醇、乙醇、异丙醇等，催化剂可选Pd/C，雷尼镍等，优选Pd/C，其中Pd的含量为10%或5%，H₂压力为0.01MPa～2.0MPa，优选为1.0MPa。

本发明还提供一种芬司匹利的制备方法，采用上述方法制备得到化合物（Ⅶ），将化合物（Ⅶ）在碱性条件下转化为其游离碱形式（Ⅸ），再在上述同样的条件下催化加氢可得到芬司匹利，路线如下所示：

本发明提供的合成芬司匹利及其氢卤酸盐的方法，简单易操作，原材料易得，成本低，且产品纯度高，适宜工业化应用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步地说明，但本发明的内容并不限于下述实施例。

实施例1 1-苯乙基-4-羟基-4-硝基亚甲基哌啶的制备