[发明专利]香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种香豆素在制备AGEs形成抑制剂中的应用。 

背景技术

晚期糖基化终末产物(advanced glycation endproducts，AGEs)，是指蛋白质、脂质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发地与葡萄糖或其它还原单糖反应所生成的稳定的共价加成物(Bierhaus et al.，1998)。该反应过程称为非酶糖基化反应(也叫做Maillard反应)。AGEs的形成是一缓慢过程，首先是游离氨基与糖分子中的醛基反应形成schiff碱，然后发生重排产生可逆的早期糖基化产物-amadori产物，后者再发生复杂的分子重排，最后形成不可逆的晚期糖基化终末产物。越来越多的证据表明，AGEs与糖尿病并发症的发生、发展以及机体老化都有着密不可分的联系。有学者利用D-半乳糖衰老模型证明AGEs可以引起机体衰老(Song等，Mechanisms of Ageing and Development 1999，108(3)：239-251)。AGEs的病理作用比较复杂，不仅包括由于糖基化修饰直接导致蛋白质理化性质改变、脂质过氧化甚至基因突变所产生的病理变化(直接病理作用)，还包括AGEs通过其受体或其它结合蛋白的介导引起不同组织、细胞发生的一系列病理改变(间接病理作用)。 

大量的研究已证明，AGEs增加的形成和累积与下述疾病的发生相关：白内障(Miyata等，Kidney int.1999，55：389)，动脉粥样硬化(Kume等，Am.J.Pathol.1995，147：654；Stitt等，Mol.Med.1997，3：617)，阿尔兹海默氏病(munch等，Biochem.Soc.Trans.2003，31(6)：1397；Luth等，Cerebral Cortex 2005，15(2)：211)，帕金森氏症(Webster等，Neurotoxicity Res.2005，172：95)，炎症性疾病(Anderson等，J.Clin.Invest.1999，104：103)，年龄相关的风湿病以及最重要的是糖尿病临 床并发症(Brownlee，M.Ann.Rev.Med 1995，461：223；Brinkmann等，J.Biol Chem.1998，273：18714)。血糖升高并持续的糖尿病患者中交联蛋白质水平也升高，这通过对涉及蛋白质的结构和功能的修饰而导致组织损伤。此外，AGEs与膜受体结合并刺激细胞应答。由于美拉德在上世纪初的发现，人们已相信葡萄糖是参与交联反应的糖。然而，更近些时候，人们已将注意力集中到α-二羰基化合物作为体内和体外的活性交联剂，例如丙酮醛(methyglyoxal，MGO)、乙二醛(glyoxal，GO)和3-脱氧葡糖醛酮(3-deoxyglucosone，3-DG)。人们相信MGO的主要来源是丙糖-磷酸二羟基丙酮(dihydroxyacetone phosphate)和甘油醛-3-磷酸(glyceraldehyde-3-phosphate)的非酶促去磷酸化，它们均为葡萄糖代谢产物。一些研究也证实了通过葡萄糖自身氧化而产生α-二羰基。人们相信α-二羰基可在酮胺转化期间形成，所述酮胺即所谓的Amadori产物，其为美拉德反应中的关键中间体。此酮胺自身通过Schiff碱加合物的转化而形成，所述Schiff碱在葡萄糖与胺的反应期间最先形成。此外，有报道细菌产生MGO。多不饱和脂肪酸的脂质过氧化也产生活性羰基化合物，例如MGO和GO以及那些特征性的脂质，比如丙二醛(MDA)和4-羟基壬烯醛。一般而言，这些高活性二羰基结合蛋白质的氨基、胍基和巯基并且不可逆地形成AGEs比如N_ε-(1-羧乙基)赖氨酸(CEL)、N_ε-(1-羧甲基)赖氨酸(CML)、来源于甲基乙二醛的氢咪唑酮N_δ-(5-氢-5-甲基-4-咪唑酮-2-基)-鸟氨酸(MG-H₁)、来源于乙二醛的氢咪唑酮(G-H₁)、精氨嘧啶(argpyrimidine)、来源于乙二醛的赖氨酸二聚体1,3-二(N^ε-赖氨酰)咪唑盐(GOLD)、以及来源于甲基乙二醛的赖氨酸二聚体1，3-二(N^ε-赖氨酰)-4-甲基咪唑盐(MOLD)。人们已努力地研究了这些二羰基化合物的体内作用机制，以理解有机体内美拉德反应的进程。在糖尿病对象中，发生AGEs形成和积累的增加，因此导致一系列糖尿病的长期并发症，比如肾病、视网膜病、神经病、溃疡以及微血管和大血管并发症(Bucala等，Diabetes Reviews 1995，3：258；Ulrich等，Recent Prog.Horm.Res.2001，56：1；Porta等，Diabetologia 2002，45：1617；Lorenzi等，Diabetologia 2001，44：791；Ziegler等，Int.Rev.Neurobiol.2002，50：451；Thornallay，P.J.Int.Rev.Neurobiol.2002，50：37；Chiarelli等，Diab.Nutr.Mrtab. 2000，13：192)。更特别地，由AGEs引起的肾组织损伤导致肾功能的进行性损失(Makita Z.等，N.Eng.J.Med.1991，325：836)。实际上，在糖尿病患者(1型和2型)中，丙酮醛的血浆尝试证实为正常对象的2至6倍(MclLellan等，Clin.Sci.1994，87：21)。