[发明专利]雷公藤内酯醇中间体不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切地讲是本发明涉及如下式1中所示的化合物4的雷公藤内酯醇中间体合成方法。

式1

背景技术

雷公藤（Tripterygium wilfordii）系卫矛科植物，作为传统中药，它被应用于多种疾病的治疗已有相当长的历史。如上式所示的化合物1和2即雷公藤内酯醇和雷公藤酮都是从雷公藤植物中分离出来的二萜类内酯类化合物。近二十年来的研究表明它们具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤、抗菌等多种显著的生物活性，它们被很多科研小组作为免疫抑制新药和抗癌新药的先导化合物。另外，雷公藤内酯醇还是治疗类风湿病雷公藤片、雷公藤多甙片等制剂的主要有效成分。

对于雷公藤内酯醇的全合成已有多篇文献报道，G. A. Berchold小组 (J. Am. Chem. SOC.1980, 102, 1200-1201; J. Org. Chem.1982, 47, 2364-2369) E. E.van Tamelen小组 (J. Am. Chem. SOC. 1980, 102, 5424-5425; J. Am. Chem. SOC. 1982, 104, 867-869; J. Am. Chem. SOC.1982, 104, 1785-1786) 和杨丹教授(J. Org. Chem. 1998, 63, 6446-6447)先后报道了雷公藤内酯醇的合成方法，他们都是用如式1所示的外消旋的或者光学活性的化合物4作为合成的中间体。其中，G. A. Berchold和E. E.van Tamelen小组得到的是外消旋的化合物4，因此他们的方法也职能涌来合成外消旋的雷公藤内酯醇和雷公藤酮，而且他们的路线冗长，步骤繁琐，收率不高。1998年，杨丹教授报道了(J. Org. Chem. 1998, 63, 6446-6447)以二水合三乙酸锰促进的不对称自由基环化反应为关键步骤的化合物4的不对称合成，她的课题组也采用该方法完成了雷公藤内酯醇的首次不对称全合成。但是三乙酸猛催化的自由基环化反应条件较为苛刻，收率仍然不高，而且立体选择性不高导致收率不够高，由于大量的金属锰催化剂的存在导致成本高，后处理麻烦，因而只能用于实验室的小批量合成。

鉴于现有方法合成雷公藤内酯醇中间体4以及雷公藤内酯醇和雷公藤酮的方法的低效、低选择性等不足以及雷公藤天然产物良好的生物活性和潜在的巨大应用价值，开展化合物4以及雷公藤内酯醇和雷公藤酮的新的高效的不对称合成新方法具有十分重要的意义。

发明内容

本发明提供一种可以克服现有技术不足的合成如式1所示的雷公藤内酯醇中间体化合物4的方法。本发明的具体制备方法如下。

本发明的第一种方法如式2所示的过程，

  式2