[发明专利]喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、含其的药物组合物和应用。

背景技术

蛋白激酶在细胞信号传导中具有重要作用。它能将磷酸基团从ATP转移至功能蛋白的特定氨基酸残基上，引发一系列生化反应。按照磷酸化过程中作为底物的氨基酸类别，蛋白激酶可分为丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。其中PTKs可分为三类：①受体酪氨酸激酶(receptor protein tyrosine kinases，RPTKs)，为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；②胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、JAK家族等；③核内酪氨酸激酶如Abl和Wee。

RPTKs的胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括多种细胞生长因子(如EGF)。胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。配体在胞外与受体结合并引起构象变化，导致受体二聚化形成同源或异源二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。大多数细胞生长因子这类受体含有酪氨酸激酶的肽链序列主要有EGFR，PDGFR，FGFR，VEGFR等，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活。根据肽链序列的相似性和其它一些结构上的特点，这些受体被分为若干家族：①表皮生长因子(EGFR)家族；②胰岛素受体家族；③血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)家族；④纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族；⑤血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族；⑥Fibronectin III型受体类；⑦肝细胞生长因子受体(HGFR)类等。这些受体分别在不同的肿瘤中过度表达，致其细胞内信号异常激活，导致细胞转化、不断增殖，促进肿瘤的发生、发展，因此使用针对上述蛋白激酶的抑制剂、特别是酪氨酸激酶抑制剂可以发挥抗肿瘤作用。例如EGFR家族，包括EGFR，HER2，HER3，HER4等，是一类研究较多的酪氨酸激酶，它们在多种肿瘤中有高表达，它们的表达与癌细胞增殖、转移等现象相关，寻找以EGFR为靶点的抑制剂是近年来抗肿瘤药物研发的重要方向之一。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂可分为可逆型抑制剂和不可逆型抑制剂两类。其中已经上市的吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)均为可逆型抑制剂，随着它们在临床的使用，可逆性抑制剂逐渐表现出耐药性问题。不可逆抑制剂可与EGFR酪氨酸激酶以共价键结合，许多临床前研究表明，目前开发中的不可逆抑制剂可对抗T790M突变，克服了T790M引起的耐药；同时，正在临床开发阶段的一些不可逆抑制剂(例如BIBW2992和PF00299804等)，可以抑制EGFR受体家族的多个成员，特别是针对EGFR及HER-2的作用，可能通过阻断由同二聚体和异二聚体激活的协同信号通路而增强抑制效果(Oncologist，2009，14(11)：1116-1130)。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐以及它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药，及其制备方法，中间体，含其的药物组合物及应用。本发明的喹唑啉衍生物具有较佳的抗肿瘤活性。

因此，本发明涉及一种如式I所示的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药；